RNA 치료제, 봄날이 온다-올릭스,올리패스,바이오오케스트라

RNA 치료제, 봄날이 온다

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단백질 합성과정에서 mRNA 는 중요한 역할을 함. 즉 여기서 mRNA 를 절단하거나 발현을 막게 되면 단백질 합성이 되지 않음. 이러한 원리로 개발된 치료제가 RNA 치 료제로 크게 ASO(antisense nucleotide)와 siRNA 로 나뉨. RNA 치료제는 기존 치료 제들의 작용기전과 달리 표적 유전자로부터 질병을 유도하는 단백질 생성과정을 억제 하면서 약의 효능을 나타내는 신개념 플랫폼임. 글로벌 선두주자로는 Ionis 사와 Alynlam 사가 있으며 국내 대표적인 RNA 치료제 업체로는 올릭스가 있음.

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DNA 로부터 시작되는 단백질 합성의 원리

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DNA 분자는 A, G, C, T 의 4가지 염기로 암호문을 만드는 데 반드시 3개가 만나야 암호문이 된다. 3 개의 염기로 이뤄진 암호문을 트리플렛 코드라 하는데 하나의 트리 플렛 코드는 특정한 아미노산을 지정하게 되며 DNA 가닥의 염기 배열 순서가 ‘유 전정보’이다. 이러한 DNA 의 유전 정보가 mRNA 에게 옮겨지는 것을 ‘전사’라 한 다. DNA 의 트리플렛 코드에 의해 전사된 mRNA 의 3 염기는 코돈이라 한다. DNA 의 유전정보가 옮겨진 mRNA 는 핵으로부터 세포질 밖으로 나와 mRNA 와 반대되는 코드를 가진 tRNA 와 결합하고 이때 tRNA 끝에 붙어있는 아미노산이 tRNA 가 염기서열을 읽어 내려가면서 서로 연결되는데 이때 단백질이 합성된다. 이 러한 유전정보의 흐름경로를 Central Dogma 라고 하며, 단백질 합성은 한 방향으로 만 진행되는 특징을 갖는다.

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RNA 간섭현상을 이용한 RNA 치료제

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RNA 에는 다양한 종류가 있는데 단백질 합성과정에 관여하는 RNA 는 mRNA, tRNA, rRNA 이다. 특히 RNA 치료제에서는 유전정보를 전달해주는 메신저 역할인 mRNA 가 중요한 역할을 한다. 즉, RNA 간섭을 통해 mRNA 를 절단하거나 붙어 단백질 합성을 조절하는 것이 기본적인 RNA 치료제의 원리이다. 특히 RNA 간섭 현상을 통해 질병을 일으킬 만한 단백질이 만들어지지 않도록 사전에 차단하여 치료 제를 개발할 수 있다. RNA 를 이용한 치료제로는 안티센스(ASO)와 RNA 간섭 기 반인 siRNA 치료제가 있다. 최근에는 siRNA 치료제가 부각되고 있는데, 기존 안티 센스(ASO) 치료제는 생산이 어렵고 비용이 많이 들어가는 반면, siRNA 치료제는 상 대적으로 적은 비용으로 치료제를 생산할 수 있기 때문이다.

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글로벌 RNA 치료제 시장성장률은 연평균 43.5% 전망

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현재 RNA 치료제 시장은 성장 초기 단계에 있으며 규모는 2017 년 1 조원에서 2024 년 18 조원으로 연평균 43.5%의 성장세를 보일 것으로 예상된다. RNA 치료체 로 2016 년 처음으로 신약승인을 받은 스핀라자(척수성 근위축증, Ionis 사)가 상업화 에 성공했고, 2018 년 8 월에는 엘나일럼의 온파트로(patisiran, hATTR 아밀로이드 증)가 siRNA 로 처음 승인을 받으면서 RNA 간섭 치료제가 급부상하기 시작했다. 국내 업체로는 올릭스, 올리패스, 바이오니아, 바이오오케스트라 등이 있으며 올릭스 가 선두주자 역할을 하고 있다. 현재 가장 빠르게 임상이 진행되고 있는 비대흉터치 료제(OLX101)는 2019 년 중 임상 2 상 Human POC 가 나올 예정이다. 또한 황반 변성치료제(OLX301A)는 최근 프랑스의 Thea 사로 기술수출 되었다. 후보물질이 아직 초기단계이긴 하지만, RNA 치료제 자체가 워낙 초기 기술이기 때문에 선두주 자로써의 의미부여는 충분히 가능하다 판단된다.

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1. DNA 로부터 시작되는 단백질 합성의 원리

(1) DNA 의 유전정보를 통해 단백질이 합성된다

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DNA(Deoxyribonucleic acid)는 자연에 존재하는 2 종류의 핵산 중에서 디옥시리보오 스를 가지고 있는 핵산으로서 유전자의 본체를 이룬다. DNA 의 구성은 뉴클리오타이 드(nucleotide)로 이루어진 두 가닥의 사슬이 서로 꼬여 있는 2 중 나선 구조를 이루고 있다. 뉴클리오타이드는 염기, 당, 인산의 3 가지 요소로 구성된 화학적 단량체로 DNA 사슬의 기본 구성 단위이다.

DNA 사슬은 하나의 뉴클리오타이드에 있는 당과 그 다음 뉴클리오타이드에 있는 인 산과의 공유결합에 의해 축을 이루며 염기는 이 축을 따라 배열된다. 따라서 뉴클리오 타이드 배열 순서는 DNA 염기서열을 의미한다. DNA 염기에는 아데닌(A), 티민(T), 구아닌(G), 사이토신(C) 4 종류가 있고 이러한 DNA 염기서열(DNA Sequence)이 유 전정보를 나타낸다. 염기 중 A 는 T 와, G 는 C 와 서로 수소결합으로 마주보고 있는데 A-T, G-C 구조는 DNA 가 유전자로서의 기능을 나타내는 데 매우 중요한 의미를 지 닌다. 한쪽 사슬의 배열이 결정되면 다른 한쪽은 자동으로 결정되기 때문이다. 이것은 DNA 의 중요한 특성인데 DNA 가 자기복제를 할 경우 완벽하게 동일한 두 개의 DNA 가닥이 생기게 되는 이유이다. 이런 DNA 가닥은 이중으로 사슬이 서로 꼬여 히스톤을 만들고 이 히스톤이 모이게되면 뉴클레오좀이 되며 이 뉴클레오좀이 모여서 하나의 염색체 쌍을 이루게 된다. 인간은 총 23 쌍의 염색체를 보유하고 있다.

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DNA의 분자구조 DNA의 염색체는 총 23쌍

앞서 언급한대로 DNA 분자는 A, G, C, T 의 4 가지 염기로 암호문을 만드는데 4 가지 중 반드시 3 개가 만나야 암호문이 된다. 따라서 AGC, AGT, ATC, ACG 등 총 64 가 지의 암호문을 만들 수가 있다. 이와 같이 3 개의 염기로 이루어진 DNA 의 트리플렛 코드 (triplet code, 3 염기설)는 특정한 아미노산을 지정하게 되는데, 이 때문에 DNA 가닥의 염기 배열 순서에 따라 만들어지는 단백질의 종류가 달라지게 된다. 결국 DNA 가닥의 염기 배열 순서가 바로 유전 정보가 되는 것이다. DNA 의 유전 정보가 mRNA(messenger RNA, 전령 RNA)에게 옮겨지는 것을 전사 라 한다. RNA 는 DNA 와는 달리 T 대신 U(우라실)가 들어가며, DNA 의 트리플렛 코드에 의하여 전사된 mRNA 의 3 염기를 코돈(codon)이라 한다.

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DNA 의 유전정보가 옮겨진 mRNA 는 핵에서 세포질로 나오게 되면 리보좀이라는 효소가 붙는다. 그 이후 mRNA 의 염기서열과 상보되는 코드를 지닌 tRNA 가 와서 붙게 되는데 이때 tRNA 의 끝에는 유전정보에 맞는 아미노산이 붙어있다. 그리고 tRNA 는 mRNA 의 염기서 열을 읽어 내려가면서 tRNA 끝에 붙어있는 아미노산들이 서로 결합되어 단백질이 합 성되어 가는 과정을 해독이라 한다. 리보좀에서 단백질이 합성되면 이 단백질은 효소로 작용하여 세포 내에서 특수한 화학반응을 진행시키게 되는데 이 같은 여러가지 화학반 응 결과로 유전형질(유전자에 의해 나타나는 모든 모습이나 성질)이 나타나게 되는 것 이다. 즉 사람마다 주형이 될 DNA 의 염기서열이 다르기 때문에 코드가 다르게 되고, 그에 따라 아미노산의 종류나 배열 순서가 다른 단백질이 만들어져 형질이 다르게 나 타난다. 인체의 단백질을 구성하는 아미노산은 총 20 개이다.

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(2) 유전정보의 흐름경로 Central Dogma(중심원리)

1953 년 DNA 는 RNA 분자의 주형 기능을 하고, RNA 는 세포질로 이동하여 그곳에 서 단백질 내의 아미노산 배열을 결정한다는 가설이 세워졌다. 이후 1956 년 영국의 분 자생물학자 Francis Crick 은 이러한 유전 정보의 흐름 경로를 ‘Central Dogma(중심원 리)’라고 명명했다.

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유전정보의 흐름경로 Central Dogma

위의 그림을 살펴보면 실선 화살표 방향은 유전 정보의 흐름을 나타낸다. DNA 를 둘 러싸는 둥근 형태의 화살표는 DNA 가 자가복제를 할 수 있다는 것을 나타낸다. DNA 주형에 의해 RNA 의 합성(transcription)이 지시되고 단백질의 합성(translation)은 전 사과정을 거쳐 형성된 RNA 주형에 의해 지시된다.

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여기서 중요한 핵심 요소는 화살표가 한 방향으로만 진행 된다는 것이다. RNA 서열은 절대 단백질 주형에 의해 결정되지 않고 DNA 도 RNA 주형에 의해 만들어지지 않는 다는 가설이 DNA 의 이중나선 구조를 밝힌 Francis Crick 에 의해 세워졌었는데 이것 이 중심원리다. 중심원리는 기본적으로 유전정보가 핵산에 담겨있으며 이 정보는 핵산 Industry Analysis 7 (DNA)에서 핵산(RNA)으로 혹은 핵산에서 단백질로는 전달이 가능하지만 단백질에서 단백질로, 혹은 단백질에서 핵산으로 전달하는 것은 불가능하다는 방향의 한계를 말한 다. 하지만 이 개념은 다소 모호해서 1970 년 네이쳐 저널을 통해 개정이 되었고 현재 는 Francis Crick 이 제안한 중심원리를 1) ‘일반적 정보전달의 흐름’으로 정의하고 그 외의 예외적인 현상들은 2) ‘특수한 정보전달의 흐름’으로 구분한다.

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‘일반적 정보전달의 흐름’이란 모든 생명체의 세포에서 공통적으로 발견되는 보편적인 현상이다. 생물체 내에서 유전정보에 관여되는 세가지 고분자는 DNA, RNA, 그리고 단백질이다. 앞장에서 서술한 바와 같이 DNA 에서 DNA 로(복제, replication), DNA 에서 RNA 로(전사, transcription), 그리고 RNA 에서 단백질로(번역, translation) 가는 세가지 정보전달이 Central Dogma 의 일반적 정보전달의 흐름이다. 즉, DNA 분자는 유전정보의 보존과 증식에 사용되고, RNA 분자는 유전정보의 일시적 운반체로 사용되 며, 단백질은 유전정보의 최종 산물로서 세포 내에서 다양한 생리활동의 직접적인 활성 을 가지는 효소로 작용한다는 의미이다.

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‘특수한 정보전달의 흐름’은 보편적으로 모든 세포에서 발견되는 유전정보의 흐름 외에 예외적으로 발견된 현상으로 현재까지 RNA 에서 DNA 로(역전사, reverse transcription), RNA 에서 RNA 로(RNA 복제), DNA 에서 단백질로, 그리고 단백질에 서 단백질로 정보가 전달되는 4 가지 특수한 흐름이 발견되었다. 그림 5 에서 회색 점 선으로 된 화살표가 특수한 정보전달 흐름의 방향인 것이다. 첫번째로 RNA 에서 DNA 로 가는 정보전달을 역전사(reverse transcription)이라 하는 데 이는 DNA 에서 RNA 로 가는 전사 과정의 역방향이다. 역전사는 역전사효소 (reverse transcriptase)를 통해 촉매 된다. 이와 같이 RNA 를 유전정보로 가지고 있다 가 역전사효소에 의해 DNA 로 전달되는 현상은 인간면역결핍 바이러스인 HIV(Human Immunodeficiency Virus)와 같은 레트로바이러스(retrovirus)에서 관찰된 다. 세포질 내에서 바이러스가 가진 역전사효소를 이용해 만들어진 이중가닥 DNA 는 세포핵내의 숙주 유전체에 끼어들어가는데, 이렇게 되면 숙주세포가 죽기 전까지 바이 러스가 제거되지 않고 살수 있다. HIV 바이러스 감염에 따른 인간의 대표적인 질병은 AIDS 가 있다.

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두번째로 RNA 복제는 RNA 를 유전정보로 가지고 있는 바이러스에서 주로 발견되는 데 이는 RNA 의존성 RNA 중합효소 (RNA-dependent RNA polymerase)에 의해 일 어난다. 이러한 RNA 복제는 진핵생물에서도 RNA 간섭과 관련하여 RNA 복제가 관 찰된다. 아프리카 수면병 (African sleeping disease)을 일으키는 기생충 트리파노소마 브루세이 (Trypanosoma brucei)에서 관찰되는 RNA 편집 (RNA editing)도 RNA 에 서 RNA 로 유전정보가 전달되는 현상에 해당된다. 세번째로 DNA 에서 단백질로 곧바로 번역되는 현상은 리보좀을 포함하고 있는 대장 균 추출물을 시험관에 모아놓은 무세포 시스템 (cell-free system)에서 증명되었는데, 단 일가닥의 DNA 로부터 직접 단백질을 합성하는 현상이 발견되었다. 네번째로 단백질에서 단백질로 정보가 전달되는 예로는 프리온 (prion, 핵산없이 단백 질로만 이루어진 전염병체)입자가 있다. 프리온은 포유류에서 광우병과 크로이츠펠트야콥병 등의 질환을 일으키는 단백질로 특정 아미노산 서열과 특정 형태를 가지고 있 다. 이것이 숙주세포로 감염되면 정상세포의 표면에 존재하는 프리온 단백질이 아밀로 이드 접힘(amyloid folding)이라는 특이하고 병적인 구조로 변하면서 뇌와 다른 장기에 축적되어 프리온 질병을 유발하는 것으로 추정되고 있다. 인간에서 프리온 단백질의 이 Industry Analysis 9 상 구조에 의해 발생되는 질병 중 중요한 것을 발병원인 별로 분류하면 아래 그림 8 과 같다.

단백질의 이상 구조에 의해 발생하는 질병과 발병원인

프리온의 정상 및 비정상적인 단백질 형태

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2. RNA 간섭현상을 이용한 RNA 치료제

(1) RNA 르네상스

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RNA 는 DNA 와 마찬가지로 인산, 5 탄당, 염기의 결합으로 구성된 뉴클레오타이드가 연결된 폴리머를 이루고 있다. 하지만 DNA 가 두 가닥 사슬을 형성하는 반면 RNA 는 한 가닥 사슬로 이루어져있다. 두 가닥 사슬로 인해 DNA 는 안정적인 구조를 유지 할 수 있으나 RNA 는 1 개의 분자 속에서 여러가지 형태를 취할 수 있다. 예를 들어 RNA 어딘가에 AGGCCC 라는 염기배열이 있고 또 다른 어딘가에 GGGCCU 라는 염기배열이 있으면 둘은 짝을 이룰 수 있기 때문에 그 부분만 두 가닥 사슬이 될 수 있 다. 따라서 염기 배열을 바꾸기만 하면 원하는 대로 모양을 만들 수 있는데 이러한 특 성 때문에 단순히 복제 분자로서만이 아니라 다양한 역할을 할 수 있어 최근에는 DNA 보다 RNA 에 대한 연구가 더 많이 이루어지고 있다.

DNA와 RNA의 차이점

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생명현상은 화학반응의 집합이다. 여기서 실제로 작용하고 있는 것은 다름 아닌 단백질 과 RNA 인 것이다. 인간 DNA 의 모든 염기서열을 알았다 하더라도 그 곳에서 만들 어지는 단백질과 RNA 의 작용을 이해하지 못하면 의미가 없다. DNA 가 생겨나기 전 Industry Analysis 11 에는 RNA 가 유전자로서 역할을 담당하고 있었다는 가설도 설득력을 얻고 있다. DNA 는 이중나선 구조, 낮은 반응성 등의 안정성을 토대로 RNA 가 하던 유전자로서 의 일을 차지하게 되었다고 추정된다. 그러나 최근 주도권은 여전히 RNA 가 쥐고 있 다는 의견의 연구 성과들이 나오면서 분자생물학 분야에서는 DNA 보다 RNA 연구가 더 활발히 이루어지고 있는 상황이다.

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RNA 의 기능으로는 크게 5 가지가 있다. 1) 유전적인 정보를 전달해주는 메신저 역할 을 하는 mRNA, 2) 단백질 합성 시 mRNA 에 저장된 유전정보와 상응하는 아미노산 을 전달해주는 tRNA, 3) 단백질을 합성하는 리보좀에 존재하는 rRNA, 4) 유전자 발 현의 정도를 조절하는 miRNA, 5) mRNA 의 번역에 관여하는 siRNA 나 splicing 과정 에 관여하는 snRNA 등이 있다.

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이중 RNA 치료제에서 응용하는 유전자 발현 조절 관여 RNA 는 miRNA (microRNA)와 siRNA (small interferingRNA)이다.

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RNA의 종류

(2) RNA 간섭은 유전자 발현을 억제한다

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우리 몸에 있는 유전자가 모두 발현이 된다면 몸에 혼란이 오고 생명에 위협이 된다. 그렇기 때문에 우리 몸에서 유전자 발현에 대한 조절을 해야 할 필요성이 있다. 이를 조절하는게 ‘RNA 간섭현상’ 이다. RNA 간섭 (RNA interference, RNAi)이란 아주 짧은 RNA 가 유전정보를 복제한 mRNA 에 대하여 참견, 즉 mRNA 를 분해하는 현상이다. 이렇게 되면 단백질을 생성 할 수 없다. mRNA 를 분해 하므로써 그 유전자의 발현을 억제하고, 따라서 우리 몸이 균형을 유지하고 있는 것이다. 이러한 작용은 초기에는 바이러스에 대한 단순 방어 메커니즘으로 생각되었으나 최근 에는 이렇게 참견하는 짧은 RNA 가 세포 속에서 많이 활동하고 있는 것이 알려졌다. 이에 따라 RNA 간섭 현상은 바이러스와 같은 기생 유전자로부터 세포를 보호하는 기 능과 동시에 일반적인 유전자의 발현을 조절하는 기능도 담당 한다. 따라서 RNA 간섭 현상을 이용해 질병을 일으킬 만한 단백질이 만들어지지 않도록 사 전에 차단하여 치료제를 개발할 수 있다. 그리고 이러한 치료제는 저분자화합물, 항체 등을 활용해 이미 형성된 단백질이나 세포밖의 단백질만 표적이 가능한 기존 치료제와 는 근본적으로 작용방식이 다르다.

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RNA간섭의 원리

이제부터는 바이러스로부터 세포를 보호하는 기전과 일반적인 유전자 발현을 억제하는 두가지 RNA 간섭 기전에 대해서 살펴보도록 하자.

생물체는 일반적으로 이중가닥의 DNA 와 단일가닥의 RNA 를 갖고 있으며 이중가닥 의 RNA(dsRNA)는 갖고 있지 않다. 그러나, 바이러스 등에서 유래된 dsRNA 가 진핵 생물 내에 들어오면 이를 외래분자로 인식해 dsRNA 를 자르는 dicer 라는 효소가 와서 20bp 정도의 작은 조각으로 자른다. 여기에서 잘린 RNA 조각을 siRNA 라 한다. 이 siRNA 는 이중가닥 중 한가닥을 버리면서 한가닥의 ssRNA(guide strand)로 전환되고 이 ssRNA 는 다시 RISC(RNA-induced silencing complex)라 불리는 단백질과 붙어 복합체를 형성한다. 이 복합체는 상보적인 염기서열을 지닌 mRNA 에 결합한 후, mRNA 를 절단하면서 바이러스 유입에 따른 질병 발생을 막는 것이다.

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siRNA 와 달리, miRNA 는 바이러스에 대한 방어시스템이 아닌, 생물체가 갖고 있는 유전자발현 시스템이다. 핵 안에서 miRNA 유전자로부터 긴 분자의 primary RNA 가 합성되고, 2 차 구조를 형성하면, Drosha 라는 단백질에 의해 pre-miRNA 인 헤어핀 구조를 가진 형태가 되어 핵에서 세포질로 나온다. 그리고 세포질에서 dicer 에 의해 작 은 조각으로 잘려 20pb 정도 길이를 가진 miRNA 가 된다. miRNA 도 siRNA 와 마찬 가지로 RISC 과 결합하여 복합체를 형성한 후 자신의 타겟 mRNA 와 결합하여 특정 유전자 발현을 억제한다. 이와 같은 기전을 ‘유전자 침묵’이라고도 한다

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RNA 간섭의 기전

RNA간섭기술은 유전자 발현을 억제한다

이러한 RNA 간섭 기전이 알려지면서 누구나 유전자 염기 서열을 이용하여 siRNA 를 디자인할 수 있게 되었고 매우 높은 효율로 원하는 단백질의 생성을 억제시킬 수 있게 되었다. 즉, 질병과 관련된 특정 단백질의 생성을 억제하기 위한 치료제의 개발은 RNA 간섭현상을 이용하는 것이다. 우선 해당 단백질이 생성되기 전 단계인 mRNA 와 상보적인 배열을 갖는 이중가닥의 siRNA 를 인공적으로 합성한다. 그리고 이것을 세포내로 전달하면 RISC 가 이중가닥 중 대상 mRNA 의 염기서열과 상보적인 배열을 갖는 하나의 가닥과 결합하여 대상 mRNA 를 절단하도록 하는 방법이다. RNA 를 이용한 치료제로는 siRNA 와 같은 RNA 간섭기반 기술뿐만 아니라 올리고 핵산 치료제 기술인 안티센스 올리고 핵산 (antisense oligonucleotide, ASO) 기술이 있 다. 이들 각각의 치료제는 세포 내 도입 시 표적하는 mRNA 에 상보적인 결합을 하거 나 mRNA 를 절단하여 질병 단백질 생성을 억제하므로써 치료효과를 나타낸다는 부분 에서 서로 공통점이 있다. 그러나 기존 안티센스 치료제에 비해 siRNA 치료제가 mRNA 절단 효율성 및 단백질 합성 억제 효율 측면에서 월등히 우수하다고 알려져 있다.

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그 이유는 siRNA 는 RISC 와 결합하여 효소와 같이 작용하는데 이렇게 결합된 siRNA 는 1 개당 다수의 mRNA 를 절단할 수 있기 때문이다. 또한 siRNA 는 표적 단백질의 mRNA 염기 서열을 바탕 으로 디자인 되기 때문에 유전 정보를 바탕으로 한 약물 설계가 가능하다. 따라서 최근 에는 siRNA 치료제가 부각되고 있는 상황이다. siRNA 치료제의 또 다른 장점은 기존 의약품과 작용 위치가 다르다는 점이다. 기존 의약품은 생성된 단백질의 기능을 억제하거나 단백질을 제거함으로써 치료 효과를 기 대하는데 반해, siRNA 치료제는 단백질의 생성 자체를 막는 기전을 가지고 있기 때문 에 기존 의약품과 병용시 시너지 효과를 기대할 수 있다. 따라서 RNA 치료제는 암에서부터 유행성 인플루엔자, 알츠하이머에까지 다양한 질병에 적용이 가능하다.

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RNA 치료제는 언뜻 봤을 때 기존 유전자 치료제와 혼동될 수 있지만 그 작용 메커니 즘과 의약품의 특성에서 차이점이 있다. 궁극적으로 RNA 치료제는 유전자 치료제보 다 훨씬 제조하기 쉬우며 생산성이 높다.

기존 유전자 치료제와 RNA 치료제와의 차이점

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3. 글로벌 RNA 치료제 시장성장률은 연평균 43.5% 전망

(1) 글로벌 RNA 치료제 시장규모는 연평균 43.5% 성장 예상

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앞에서 서술한 바와 같이 RNA 치료제는 크게 안티센스 치료제와 siRNA 치료제로 구 성되어 있다. 현재 시장성장 초기 단계에 있으며 산업자료에 따르면 시장규모는 2017 년 1 조원에서 2024 년 18 조원으로 연평균 43.5%의 성장세를 보일 것으로 예상되고 있다. RNA 치료제는 2016 년 처음으로 신약승인을 받은 스핀라자(척수성 근위축증, 아이오니스)가 상업화에 성공하면서 향후 시장 성장성을 높게 평가 받게 되었고, 이후 RNA 치료제에 대한 연구가 더욱 늘어났다.

RNA 치료제는 연평균 43.5% 성장세가 예상

RNA 치료제 분야별 시장전망 (단위: USD 백만)

자료: : Grand View Research, 올릭스 사업보고서

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스핀라자의 경우 출시 이후 다음해인 2017 년에 884 백만 달러의 매출을 달성 하면서 기존 추정치를 9 배 수준으로 크게 상회하는 매출 호조세를 보였다. 따라서 2018 년 8 월에 신약승인을 받은 앨나일럼의 온파트로(성분명 patisiran)와 임상 3 상이 진행중인 Fitusiran 도 출시 이후 큰 폭의 매출액 시현이 가능할 것으로 점쳐지고 있다.

주요 RNA 신약 및 후보물질 현황 (단위 : 백만 달러)

자료 : 모닝스타, 올릭스 사업보고서

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이러한 가능성을 바탕으로 RNA 치료제는 초기단계에서도 활발한 기술수출이 이루어 지고 있다. 특히 기존 신약개발 기술로는 개발이 쉽지 않았던 난치성 질환에 대해 First-in-class 신약으로 개발될 수 있는 가능성이 높다. 따라서 RNA 치료제 분야에서 지난 10 년간 3 천억원 이상의 대규모 기술수출이 총 25 건 발생했고 1 조원 규모의 메 가딜도 8 건이 발생할 정도로, RNA 치료제는 이제 새로운 패러다임의 혁신 치료제로 자리매김 하고 있다.

RNA치료제 기술이전 현황

자료 : 올릭스 사업보고서

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글로벌 RNA 치료제 업체의 선두주자로는 Ionis 사와 Alnylam 사 두군데를 들 수 있다. 우선 Ionis 에서 RNA 치료제로 가장 처음 출시한 스핀라자는 단일 가닥 핵산 물질을 이용하는 ASO(antisense oligonucleotide) 기반 기술로 개발되었다. 엔도좀 지질 이중층 장벽을 통과하는 능력이 없는 이중나선 siRNA 와는 달리 ASO 는 엔도좀 지질 이중층 을 통과해 세포질과 핵으로 빠져나가는 능력이 있다. 이러한 장점으로 간과 중추신경계 (CNS)를 표적으로 많은 ASO 임상이 진행되고 있다.

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Ionis 시가총액 스핀라자 매출액 추이

2018 년 8 월 미국 FDA 신약승인을 받은 두번째 RNA 치료제는 앨나일람사의 온파트 로이다. 온파트로는 siRNA 치료제로 ASO 와는 달리 전달인자가 필요하다. 앨나일람 은 siRNA 가닥의 말단에 phosphorothioate 를 결합시켜 RNAi 반응의 안정성, 효력, 지속기간을 크게 향상시켰다. 온파트로는 유전성 트랜스티레틴 매개성(hATTR) 아밀로이드증 성인 환자의 다발신경 병증에 대한 치료제로 승인되었다.

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온파트로는 현재 이 적응증에 대해 최초이자 유일한 치료제이며 RNA 간섭 치료제로도 처음 출시된 의약품이다.

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유전성 트랜스티레딘 아밀로이드증은 전세계에서 약 5 만명이 앓고 있는 것으로 추정 되는 희귀 유전질환이다. 신체 장기와 조직에 비정상적인 아밀로이드 침전이 나타나는 것이 특징이며 다발신경병증, 보행 능력 감소, 삶의 질 저하, 심장기능 저하 등을 유발 한다. 온파트로는 siRNA 를 지질 나노입자에 넣어 간으로 직접 의약품이 전달되도록 만들어졌으며 질병 유발 단백질 생산을 변경하거나 중단시킬 수 있다.

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이 치료제의 임상 3 상에서는 온파트로가 위약과 비교했을 때 다발신경병증, 삶의 질, 일상생활 수행능력, 보행 능력, 영양 상태, 자율 신경 증상 등에 대한 다수의 평가척도 점수를 개선시키는 결과를 보여주었다. 즉, 온파트로를 통해 치료받은 환자들은 치료 18 개월 이후 수정된 신경병증 장애 점수 +7(mNIS+7)에서 평균 6.0 점 감소한 반면, 위약군은 28.0 점 증가했다. 온파트로 치료군의 거의 모든 환자들은 치료적 유익성을 경험했으며 56%는 신경병증 장애 회복을 경험한 만큼 획기적인 효능을 보였다. 온파 트로는 FDA 신약 승인 이전에 혁신치료제와 희귀의약품으로 지정 받을 만큼 우수한 치료제로써 주목되었고 이에 따라 앨나일럼은 현재까지 한 제품만이 신약승인을 받았 지만 시가총액은 무려 12 조원에 달한다. 앨나일럼의 또 다른 치료제 버트리시란 (vutrisiran)도 임상 3 상에 돌입했다.

글로벌 RNA 치료제 업체 현황

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(2) 아직 초기단계이긴 하나 성과를 보이고 있는 국내 업체

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국내 대표적인 RNA 치료제 업체로는 올릭스, 올리패스, 바이오니아, 바이오오케스트 라 등을 들 수가 있다. 이 중에서 가장 주목을 받고 있는 회사는 올릭스이다.

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올릭스는 자체 개발한 ‘자가전달 비대칭 siRNA’ 기술을 보유하고 있다. 주로 난치성 질환에 대한 치료제를 개발하고 있고 개발 과정이 상대적으로 리스크가 낮은 국소투여 질환에 집중하고 있다. 가장 빠르게 임상이 진행되고 있는 물질은 비대흉터치료제(OLX101)이다. 이 물질의 경우 섬유화 관련 질병에서 핵심적인 역할을 하는 결합조직생성인자(Connective Tissue Growth Factor: CTGF)의 발현을 억제하는 기능을 갖고 있다. 이는 비대흉터뿐 만 아니라 특발성폐섬유화증 및 망막하섬유화증, 간섬유화증 등 다양한 섬유화로 인한 질병에 대한 효력이 확인되어 적응증을 확대하였다. 또한 안과질환부문에서 아직까지 승인된 신약이 없는 건성황반변성치료제에 대한 개발도 진행 중에 있다.

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자료: 올릭스 ir자료

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올릭스의 RNA 치료제는 기존 siRNA 구조와는 다른 비대칭 siRNA 구조로 이루어져 있다. 기존 siRNA 구조는 두개의 RNA 가닥이 대칭 구조로 음전하를 띄기 때문에 세 포막 투과가 어렵고, 표적 유전자 외 다른 유전자(오프타겟 유전자) 억제를 발생시킨다 는 문제점이 있다. 또한 정상적인 유전자에도 관여를 해 유전자 발현 기능을 상실시킨 다. 이는 과도한 면역반응을 야기시켜 면역독성이 발생된다. 사실 siRNA 의 이러한 부 작용이 알려지면서 한동안 RNA 치료제에 대한 암흑기가 있었다. 그러나 2018 년 8 월 앨나일럼이 최초로 siRNA 치료제 온파트로를 출시하면서 작년부터 RNA 치료제가 다 시 부각되기 시작한 것이다.

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기존 siRNA 치료제의 구조적인 단점

올릭스의 siRNA 치료제는 이러한 대칭적인 구조에 따른 부작용을 해소하기 위해 비대 칭 구조로 이루어져있다. 비대칭 siRNA 는 상보되는 mRNA 를 자르는 역할을 하는 RISC 효소가 처음 siRNA 를 만났을 때 두 가닥 중 한가닥을 버리게 되는데 이때 비대 칭이면 짧은 가닥을 버리고 긴 가닥을 붙잡을 수 있게 해준다. 따라서 정확한 targeting 효과를 보이는 반면 대칭구조의 경우 RISC 효소가 두가닥 중 어느 가닥을 버려야 할지 혼동이 올 수 있기 때문에 오프타겟 효과가 나타나는 것이다. 따라서 비대칭구조가 더 욱 안전하고 효과적인 RNAi(RNA 간섭) 기반 신약개발이 가능하다는 장점이 있다.

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올릭스의 자가전달 비대칭 siRNA (cp-asiRNA)의 모형

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이 기술을 바탕으로 개발한 비대흉터 치료제 OLX101 은 임상 2 상이 진행 중이며 국 내에서는 가장 임상이 빠르게 진행되고 있는 RNA 치료제이다. 비대흉터는 외과적 수 술이나 외상 후 진피층의 콜라겐이 과다하게 증식하여 비정상적인 흉터가 생성되는 것 이다. 현재까지 비대흉터를 없애기 위해서는 수술이나 스테로이드 주사 이외에 치료제 가 없는 상황이다. 이러한 비대흉터는 결합조직생성인자(CTGF)를 통해 생겨나는데 이 인자는 정상적인 상처 치유 메커니즘과 비대흉터로 이어지는 섬유화 메커니즘의 중요 한 조절 인자로 콜라겐과 피브로넥틴 등의 단백질 생성을 촉진하는 기능이 있다. 올릭스의 OLX101 은 CTGF 를 표적하는 치료제로 높은 표적 유전자 억제 효능과 섬 유화 억제 효과가 있다. 2018 년 5 월 영국 보건당국으로부터 OLX101 에 대한 영국 임상 1 상 승인을 받았고 2019 년 상반기 중으로 완료 이후 2019 년 하반기 중으로 미 국 FDA 에 임상 2 상 IND 제출 예정이다. 국내에서는 임상 1 상 시험이 2018 년 5 월 에 종료되었는데 시험 종료 결과 유의한 안전성 이슈는 없었다. 2018 년 11 월 국내 임 상 2a 상이 승인되어 휴젤의 주도하에 임상 중에 있으며 2019 년 중순에 Human POC(유효성 데이터) 결과발표가 예상, 이 결과에 주목해야 한다.

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비대흉터 치료제 OLX101 개요

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올릭스의 비대흉터치료제와 더불어 주목받고 있는 후보물질은 노인성 황반변성 치료제 (OLX301A, OLX301D)이다. 노인성 황반변성은 중심시력을 담당하는 황반부의 망막 색소 상피세포에 변성이 생겨 실명을 유발한다. 주로 60 세 이상 노령층에서 실명 유발 이 되고 있다. 황반변성은 크게 습성과 건성으로 나뉜다. 후기 황반변성 환자의 66%의 비중이 습성이며 34%의 비중은 건성이다. 습성의 경우 현재 루센티스와 아일리아 두 가지 의약품이 있으며 2017 년 매출액 12 조에 달하는 만큼 규모가 크다. 반면, 건성 황반변성의 경우 치료제가 없는 상황이다.

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올릭스의 후보물질은 습성과 건성 황반변성 말기 환자를 대상으로 동시에 처방이 가능 하며 특히 치료약물이 부재한 건성 황반변성 환자를 타겟으로 했다. OLX301A 는 현 재 비임상 독성시험에 있는데 2019 년 3 월 프랑스 Thea Open Innovation 사와 기술수 출 계약을 맺었다. 총 마일스톤은 6,300 만유로(약 807 억원)이며 선급금 200 만유로와 마일스톤 4,350 만유로가 순차적으로 유입될 예정이다. Royalty 는 향후 시판 이후 별 도로 매출액에 따라 매출액의 두자리수 비율로 수령할 예정이며 판매대상 국가는 유럽, 중동, 아프리카 지역이다. 이번 기술수출은 시장규모가 가장 큰 미국이 아니기 때문에 마일스톤 규모가 작지만 향후 미국 지역 또는 다른 후보물질에서의 추가적인 기술수출 이 가능할 것으로 전망되어, 향후 귀추가 주목된다.

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노인성 황반변성 치료제 OLX301A 개요

올릭스의 RNA 플랫폼으로 새로운 타겟에 대한 약물을 만들 경우 구조안에 들어가는 염기서열만 바꿔주면 다른 적응증으로 물질 개발이 가능하다. 그렇기 때문에 파이프라 인 다각화가 용이하다는 장점이 있으며 최종 후보물질 선정기간도 약 3~4 개월이 소요 되어 기존 1,2 세대 신약개발의 3~5 년 대비 기간을 획기적으로 단축시킬 수 있다는 장 점이 있다. 따라서 올릭스는 앞에 언급한 치료제 이외에도 국소 투여 가능한 질환에 대 해 새로운 파이프라인을 개발 중에 있으며 흉터, 폐섬유, 망막섬유뿐만 아니라 간섬유 화까지 적응증을 확대할 예정이다.

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올릭스의 자가전달 비대칭 siRNA 플랫폼은 염기서열 변경만으로 적응증 확대가 가능

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주요 RNAi 치료제 업체 현황

 

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