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1호 CAR-T 치료제, Novartis ‘킴리아’에 대한 성공요인바이오헬스케어 2019. 11. 1. 09:10
노바티스 社 의 ‘킴리아’(성분명 티사젠렉류셀, Tisagenlecleucel)는 2017년 8월 미국 FDA로부터 허가를 받은 세계 최초 CAR-T 세포유전자치료제로 CD19를 표적으로 하는 유전적으로 조작된 자가 유래의(Autologous) T 세포 면역치료제임
'킴리아'는 CD19에 특이적인 Murine scFv(single chain variable Fragment), CD8의 힌지(Hinge), 막투과성(Transmembrane) 부위 및 4-1BB (CD137)와 CD3 제타로 이루 어진 세포 내 신호자극 도메인으로 이루어진 항-CD19 CAR을 코딩하는 렌티바이러 스(Lentivirus) 벡터를 이용하여 유전적으로 변형된 CAR-T 세포유전자치료제임
‘킴리아’의 최초 품목 허가 시 적응증은 25세 이하의 치료 불응성 또는 2회 이상 재 발한 B 세포 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)이었으나, 2018년 5월 FDA로부터 2회 이상 전신요법제를 투여 받은 후 재발했거나 불응성인 미만성 거대 B-세포 림프종(Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL) 성인 환자에 대한 사용 허가를 받아 적응증을 추가함(길리어드 社의 ‘예스카타’와 동일한 적응증)
‘킴리아’는 글로벌 2상 임상시험(ELIANA)의 중간 평가에서, 투여 환자의 81%가 완전 관해(60%) 또는 불완전한 혈액학적 복구를 동반한 완전관해(21%)에 도달하였으며, 이 들 환자의 1년 생존율은 76%, 50%는 치료 12개월 후에도 재발이 없는 것을 확인함. 이러한 임상 2상의 ELIANA 임상 결과에 근거하여 생물학적 제제 허가신청(Biologics License Application, BLA) 후 6개월이 되지 않는 시간 내에 허가 승인 받음
‘킴리아’의 가장 우세한 부작용으로는 환자의 81.4%에서 사이토카인 방출 증후군 (Cytokine Release Syndrome, CRS)을 보였고 다음은 신경독성(Neurological Toxicity)이 나 CRS는 토실리주맙(Tocilizumab, IL-6 수용체 표적의 항체) 투여로 완화시킬 수 있음
미국 FDA는 1,000명의 '킴리아' 투여 환자를 15년간 추적하는 시판후 조사(Post Market Surveillance, PMS)로, 2차 암 발생 및 다른 안전성 문제를 조사할 것을 권고함
‘킴리아’의 성공요인은 미국 FDA 등의 신속한 승인, 지속적인 정부 연구비 지원, 면 역치료제에 대한 관심 집중, 암 환자의 시급한 미충족 수요(Unmet Need), 높은 관해 율, 미국 FDA의 신속 대응 등이며, 저해요인은 제조공정이 복잡하고, 대량생산이 불 가능하여 고비용, 비표적 부작용, 고형암에 대한 낮은 치료 가능성 등이며 위와 같은 저해요인에도 불구하고 CAR-T 세포유전자치료제는 다양한 암 치료제로서의 활용 가 능성, 혁신치료제로서 인정, 큰 경제적 파급효과 등이 시장의 기회요인으로 작용함
전 세계 CAR-T 세포유전자치료제 시장은 2017년 7,200만 달러 규모를 형성하였고, 11년 간 연평균성장률 53.9%로 꾸준히 성장하여 2028년에는 83억 달러에 이를 것으로 전망함
전 세계적으로 CAR-T 세포유전자치료제 관련 파이프라인이 급속히 증가하고 있으 며 안전성을 향상시키고 새로운 표적 항원에 대한 치료제 연구가 증가하고 있음
우리나라의 조건부 허가제도는 항암제, 희귀의약품, 세포치료제인 경우에만 조건에 따라 가능하나 유전자치료제는 불가능함. CAR-T는 우리나라 규정상 유전자치료제로 분류되기 때문에 현행제도로는 조건부 승인이 어려운 면이 있음
우리나라는 현행법 체계상 CAR-T 세포유전자치료제의 특성을 반영하기에는 한계가 있고, CAR-T 세포유전자치료제가 조건부 품목 대상이 아닌 것뿐만 아니라 생명윤리 법의 유전자치료 연구에 대한 전제조건, ’생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정’의 유전자치료제 품목 승인에 대한 전제조건이 있어, 정춘숙 의원(대표발의) 등은 ‘첨단 바이오의약품법안’을 발의함(‘17.08)
규제가 기술과 산업발전을 가로막는 걸림돌로 작용하지 않기 위해서는 우선 바이오 의약품에 한해서라도 현재의 진입규제 정책이 사후규제로의 전환이 필요하며, 급격 히 발전하는 바이오 기술에 맞추어 개별이슈에 대한 일회성 또는 단편적인 대응이 아니라 규제현황을 종합적으로 분석하여 묶음 단위로 개선안을 도출하는 전략과 현 재 국회에 계류 중인 ‘첨단바이오의약품법안’과 생명윤리법 개정(안)이 조속히 통과 되어야만 함
우리나라의 CAR-T 세포유전자치료제를 개발하는 기업은 바이로메드, 앱클론, 유틸 렉스, 유영제약, 바이오큐어팜, 큐로셀, 툴젠, 녹십자셀, 녹십자랩셀, 바이넥스 등이 있음. 대부분 개발 초기단계지만 신규 표적 적용 및 유전자 편집 기술 도입 등 새 로운 시도가 이어지고 있고 향후 CAR-T의 생산과 병원과의 접근성, 부작용에 대응 할 전문 인력 등을 고려하면 대형 업체와의 협력은 필수적임
1. 배경
1.1 대상 제품의 개발 배경
1.1.1 개요
❍ 최근 Oncology에서 Immunotherapy가 주목을 받고 있으며 그 중에서도 가장 주목을 받는 분야가 Immune Checkpoint Inhibitor(ICI)와 CAR-T 세 포유전자치료제임
• 2017년 미국 FDA가 승인한 유전자치료제 3개 중에 2개가 CAR-T 세포유전자 치료제임
• 2017년 8월 Novartis 社 의 ‘킴리아(성분명 티사젠렉류셀, Tisagenlecleucel)’가 세계 최초 CAR-T 세포유전자치료제로 허가를 받았고, 2개월 후인 10월 Gilead 社 의 ‘예스카타(성분명 악시캅타진 실로류셀, Axicabtagene ciloleucel)’가 FDA 승 인을 받음
• 지난 2017년 8월 Novartis 社 가 최초의 CAR-T 세포유전자치료제를 허가 받은 이후 Gilead 社 가 Kite Pharma 社 를 118억 달러에, Celgene 社 이 Juno
Therapeutics 社 를 80억 달러에 인수하면서부터 CAR-T 세포유전자치료제가 본 격적으로 가속 페달을 밟기 시작함
❍ CAR-T 세포유전자치료제는 면역세포인 T 세포를 ‘키메라’로 만든 것으로 환자 본인 또는 건강한 사람(제3자)의 혈액에서 T 세포를 추출하여 새로 운 유전자를 삽입함. 도입유전자는 T 세포가 키메릭 항원 수용체 (Chimeric Antigen Receptor, CAR)를 발현시키도록 설계하며 수용체는 T 세포가 표적세포특이항원을 가진 세포를 사멸시킬 수 있도록 도와줌. 현 재 FDA에 허가된 '킴리아'(Kymriah; Novartis 社 )와 '예스카타'(Yescarta;
Gilead 社 )는 모두 CD19에 반응하여 B 세포 관련 혈액암을 표적하도록 제작됨
❍ CAR-T 세포유전자치료제의 글로벌 시장은 2017년 7,200만 달러에서 향 후 11년간 연평균 53.9% 성장하여 2028년에는 83억 달러 규모로 확대 될 전망임. 이제까지 확인된 임상 결과들은 CAR-T 세포유전자치료제가 혈액암 분야의 게임체인저가 될 수 있는 가능성을 보여주고 있기 때문임
❍ 본 글에서는 지난 2017년 미국 FDA에서 승인받은 CAR-T 세포유전자치료제 중에 Novartis 社 의 ‘킴리아’에 대한 성공요인을 여러 가지 방 법으로 분석하고자 함
1.1.2 CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-T) 세포유전자치료제
❍ CAR (Chimeric Antigen Receptor)은 세포 외 항원인식 도메인 (Extracellular Antigen Recognition Domain), 세포 내 신호자극 도메인 (Endoplasmic Signaling Domain) 및 막투과 도메인(Transmembrane Domain, TM)으로 이루어져 있음
• 세포 내에 T 세포 수용체(T Cell Receptor, TCR) 콤플렉스 유래 신호자극 도메 인(Signaling Domain, CD3ζ 또는 FcR Y) 1개를 가지고 있는 1세대 CAR, 여기 에 보조 신호자극 도메인(Costimulatory Signaling Domain, 4-1BB 또는 CD28) 1개가 추가된 2세대 CAR, 3세대 CAR은 보조 신호자극 도메인 2개(4-1BB 또는 OX-40, CD28)와 인공 수용체(Additional Engineered Receptor)도 추가하여 항 원 인식능을 높여 부작용을 최소화시키는 방향으로 개발됨
❍ CAR-T 세포란, T 세포 수용체 콤플렉스(TCR Complex, T 세포 수용체-α, 또는 -β 사슬, CD3ζ 사슬)의 세포 내 신호자극 도메인과 단클론항체의 scFv(single chain variable Fragment)인 세포 외 항원인식 도메인이 융합 된 합성 키메릭 단백질(CAR)을 발현하도록 조작된 T 세포(CAR-T)를 의미
❍ CAR-T 세포유전자치료제는 살아있는 세포를 의약품으로 사용하며, 환자 유래 T 세포에 유전자 조작을 한 최첨단 치료제로 Norvartis 社 의 ‘킴리 아(성분명 티사젠렉류셀, Tisagenlecleucel)’가 2017년 8월 세계 최초 CAR-T 세포유전자치료제로 미국 FDA의 허가를 받음
❍ CAR-T 세포유전자치료제는 암 환자의 혈액 또는 건강한 사람에서 T 세 포를 추출한 뒤 anti-CD3/CD28 Ab나 CD3/CD28 Bead를 이용하여 활성화하고, 여기에 바이러스 벡터를 이용하여 CAR-T 세포유전자치료제의 핵심인 암 세포 특이적 CAR을 발현하도록 T 세포의 유전자를 조작하여 CAR가 도입된 T 세포를 증식시킨 뒤 환자에 재주입하는 방식임
❍ CAR-T 세포를 이용한 최초의 임상적 효과
• 2011년 펜실베이니아 대학교의 Carl H. June 교수에 의해 시도되었으며, 말기 의 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL) 환자 3명을 대 상으로 CAR-T 세포를 투여한 결과, 두 명의 환자에서 4년 6개월 이상의 증가 생존율을 확인함(NEnglJMed 2011;365:725-33)
• 2014년 동일 그룹의 발표 결과에 따르면, 30명의 재발성 급성 림프구성 백혈 병(Acute Lymphoid Leukemia, ALL) 환자를 대상으로 CAR-T 세포를 투여한 결 과 90%가 완전 관해를 보였으며, 6개월 간 68% 무재발 생존율, 78% 전체 생 존율을 보이는 것으로 확인됨(NEnglJMed 2014;371:1507-17)
❍ 현재 CAR-T 세포를 이용한 항암 임상시험은 전 세계적으로 300건 이상 이 진행되고 있음[www.clinicaltrials.gov, 18.06.25.일자 검색 기준]
1.2 대상 제품의 개요
❍ '킴리아'는 CD19를 표적으로 하는 유전적으로 조작된 자가 유래의 (Autologous) T 세포 면역치료제로, 25세 이하의 치료 불응성 또는 2회 이상 재발한 B 세포 급성 림프구성 백혈병(ALL) 환자에 대한 치료제
❍ 적응증 추가
• 2018년 5월 1일(미 현지시각) FDA로부터 2회 이상 전신요법 후 재발했거나 불 응성인 미만성 거대 B-세포 림프종(Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL) 성 인 환자에 대한 사용 허가를 받음
• '킴리아'의 두 번째 적응증은 길리어드 社 의 '예스카타'(성분명: 액시캅타젠 시 로류셀, Axicabtagene Ciloleucel)와 동일한 질환을 대상으로 함
❍ '킴리아'는 자가 유래 CAR-T ‘환자 맞춤형 치료제’로 CD19에 반응하여 B 세포 관련 혈액암을 표적하도록 제작됨
1.2.2 제품설명
❍ '킴리아'는 CD19에 특이적인 Murine scFv(single chain variable Fragment), CD8의 힌지(Hinge), 막투과성(Transmembrane) 부위 및 4-1BB (CD137)와 CD3 제타로 이루어진 세포 내 신호자극 도메인으로 이루어진 항-CD19 CAR을 코딩하는 렌티바이러스(Lentivirus) 벡터를 이 용하여 유전적으로 변형된 T 세포임
❍ '킴리아'는 표준 백혈구분반술(Leukapheresis)로부터 수득한 환자의 말초 혈액 단핵세포(Peripheral Blood Mononuclear Cell, PBMC)에서 T 세포를 추출하여 항-CD3/CD28 항체 코팅된 비드로 활성화시키고, 상기 항
-CD19 CAR 유전자를 포함하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입하여 이 형질 전환된 T 세포를 배양하여 증식시키고, 세척한 후 현탁액으로 조성 한 후 이를 동결 보존하여 제작
❍ 주요기전
• '킴리아'는 CD19에 특이적인 세포 외 도메인(Murine anti-CD19 scFv)이 세포 표면에 CD19를 발현하고 있는 세포와 결합하면, 세포 내로 신호를 자극하여 T 세포의 증대, 활성화를 통해 표적 세포를 제거함
• '킴리아' CAR의 CD3 제타는 T 세포 활성 및 항암 활성(Activation)의 개시를 위한 요소인 반면, 4-1BB (CD137)는 T 세포의 증식 및 지속성(Persistence)을 향상시키기 위한 요소임
1.2.3 용법 및 용량
❍ '킴리아' 용법
• '킴리아'는 자가 유래의 T 세포를 정맥주입용으로 사용
• 림프구제거(Lymphodepletion) 항암치료 종료 2~14일 후 '킴리아' 주입
• 림프구제거 항암치료: 30 mg/m2의 플루라다빈(Fludarabine)을 4일간 매일 정 맥주사하고, 플루라다빈의 첫 투여와 함께 500 mg/m2의 시클로포스파미드 (Cyclophosphamide)를 2일간 매일 정맥주사
❍ '킴리아' 용량
• 백혈구분반술(Leukapheresis) 시에 기록된 환자 체중에 기반을 둔 1회량:
- 50 kg 이하: Administer 0.2 to 5.0x106 CAR-positive Viable T Cells per kg Body Weight
- 50 kg 초과: Administer 0.1 to 2.5x108 CAR-positive Viable T Cells
❍ 유의사항
• 선행된 항암치료로 야기된 심각한 이상반응(폐독성, 심장독성 또는 저혈압 등) 이 해소되지 않았거나, 감염상태, 활동성 이식편대숙주병(Graft Versus Host Disease, GVHD) 또는 림프구 제거 백혈병 질환(Leukemia Burden) 악화 상태에 서는 치료 연기
1.2.4 주요 이상반응
❍ 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS): 암 세포를 죽이는 과정에서 면역세포가 분비하는 사이토카인이 짧은 시간 내 많은 양이 방출되면서 발생하는 염증성 질환
• '킴리아' 투여 환자의 79% (54/68)에서 CRS 발생, 49% (33/68)의 환자는 3 또 는 4등급(펜실베이니아 대학교 등급체계 기준)의 CRS 발생
• CRS 발생까지의 중앙값은 3일로 확인됨(범위: 1∼22일)
• CRS 반응이 일어난 환자의 50% (27명)는 토실리주맙(Tocilizumab, IL-6 수용체 표적의 항체) 1회 투여, 13% (7명)는 토실리주맙 2회 투여, 6% (3명)는 토실리 주맙 3회 투여, 26% (14명)는 코르티코스테로이드 추가 처방
• CRS 완치까지의 중앙값은 8일로 나타남(범위 1∼36일)
CRS 정도
처치
전구단계 증후군:
· 미열, 피로, 식욕부진
- 환자 관찰, 감염 배제, 호중구감소증 발생 시 적법한 가이드라인에 따라 항생제 투여, 증상 관련 처치
명백한 CRS(하기 증상 중 하 나 이상):
고열, 저산소증, 경미한 저혈압
- 해열제, 산소 공급, 수액 및/또는 저용량의 혈관수축 제 투여
심각한 CRS(하기 증상 중 하 나 이상):
· 혈류 역학적 불안정
· 호흡곤란의 악화
· 급격한 임상적 악화
- 고용량 또는 다수의 혈관수축제, 산소 투여, 인공호흡 기 연결, 증상 관련 처치
- 토실리주맙(Tocilizumab) 투여
∙ 30 kg 미만: 12 mg/kg, 정맥투여
∙ 30 kg 이상: 8 mg/kg, 정맥투여
∙ 최대 용량 800 mg
저항성 CRS:
다양한 처리에도 불구하고 12~18시간 동안 임상적 개 선이 없거나 임상적 악화
- 고용량 또는 다수의 혈관수축제, 산소 투여, 인공호흡 기 연결, 증상 관련 처치
- 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone)을 혈관수축제 및 고유량 산소의 공급이 필요하지 않을 때까지 2 mg/kg/day로 투여
- 스테로이드 투여 24시간 내에도 반응하지 않을 경우, 토실리주맙 재투여
- 두 번째 토실리주맙 투여 24시간 내에도 반응하지 않을 경 우, 토실리주맙의 재투여를 고려하거나 다른 대안책 강구
❍ 신경독성(Neurological Toxicity)
• '킴리아'를 투여 받은 환자 중 65%가 8주 이내에 신경독성이 발생, 이 중 18% 의 환자는 3 또는 4등급의 신경학적 독성을 보임
• 신경독성이 발생한 환자의 75%는 12일 내에 증상이 해소됨
• 상기 신경독성은 두통(37%), 뇌병증(34%), 섬망(21%), 불안(13%) 및 떨림(9%) 등으로 확인
❍ 기타
• 과민반응, 중증감염 및 발열성 호중구감소증(Neutropenia), 장기적인 혈구감소 증(Cytopenias), 저감마글로부민혈증 등
1.3 대상 제품의 개발 과정
1.3.1 개발 과정
❍ 2012년 8월 암 치료를 위한 CAR-T 개발을 목표로 제약회사 Novertis 社와 펜실베이니아 대학교(UPenn)가 연구공동체를 설립하였으며, 상기 공동 연구의 주요 산물이 2세대 CAR-T인 ‘킴리아’(코드명 CTL019)임
❍ CD19가 표적으로 선정된 이유: CD19는 B 세포 및 B 세포 전구체에서 발현되며, 골수줄기세포 및 다른 조직에서는 발현되지 않는 단백질임
❍ CTL019의 초기 임상 효과 확인
• NEnglJMed. 2011;365(8):725-33, 3명의 말기 CLL1) 환자에 CTL019를 주입한 후 2명에서 10개월 동안 완치효과가 지속됨을 확인, CTL019의 최초 임상 효과
• NEnglJMed. 2013;368(16)1509-18, ALL2)에 대한 임상 결과
• Blood. 2014;124(21):3087, 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin Lymphoma, NHL)에 대한 임상 결과
❍ 재발성 또는 불응성 CLL에 대한 최적의 CTL019 용량을 정립하기 위한 무작위시험에서 30명의 환자가 등록하였고, 이 중 26명의 환자에 CTL019가 처리됨. 13명의 환자는 고용량(5×108)을, 나머지 13명의 환자 는 저용량(5×107)의 CTL019를 주입하였고, 7.3개월 중앙 추적기간 (Median Follow-up) 후, 완전 관해율(Complete Responce, CR)은 17% 그 리고 부분 관해율(Partial Response, PR)은 22%로 확인됨. 고용량 군에서 는 11명의 환자 중 6명이, 저용량 군에서는 12명의 환자 중 3명이 반응 함. 또한, CR에 이른 환자 중 어느 누구에게서도 암의 재발이 확인되지 않음(Blood 2014;124:1982)
❍ 22명의 B-세포 NHL (DLBCL3)) 환자 13명, FL (Follicular Lymphoma) 7명, MCL (Mantle Cell Lymphoma) 2명에 대한 CTL019의 시험 결과, 주입 후 3개월째의 객관적인 호전률(Objective Response Rate, ORR)은 68% (15/22)로 평가되었으며(DLBCL 54% (7/13), FL 100% (7/7), MCL 50% (1/2), 11.7개월 중앙 추적기간 후 무진행 생존률(Progression-free Survival, PFS)은 62% (DLBCL 43%, FL 100%)로 평가됨(Blood 2015;126(23):183)
❍ CTL019를 사용한 임상시험 결과 중 가장 눈에 띄는 결과는 Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP)에서 실시한 59명의 재발성/불응성 B-세 포 ALL 소아 환자를 대상으로 한 결과로 1달째에 93%의 완전 관해율을 보였으며, 1년째에 무진행 생존률과 전체생존률(Overall Survival, OS)이 각각 55%와 79%로 평가됨
❍ 특히, 모든 B-세포 암의 경우에서 CTL019가 말초혈액 및 골수에서 증식하 며, 종양을 추적하고, 활성화되었으며 사이토카인을 생산하고 종양세포를사멸시키는 것이 관찰되었고 일부 환자에서는 4년 동안 CTL019가 지속되 는 것이 관찰됨
❍ 상기와 같은 연구결과들을 토대로 소아 및 25세 이하 성인에 대한 재발 또는 불응성 B 세포 급성 림프구성 백혈병에 대한 CAR-T 개발
❍ B2101J 임상시험
• CTL019의 타당성을 수립한 최초의 학술적 시도
• 완전관해의 높은 비율을 보여주었으며 토실리주맙의 사용이 심각한 CRS를 효 과적으로 완화할 수 있음을 확인함
• 소아 ALL 환자에서 장기 안전성을 보여줌. 소아 환자가 5년간 관해 상태를 유 지 치유되었음을 보여줌
• B2101J는 CTL019의 투여량을 다양하게 설계
- 총 투여량이 1.5×107∼5×109 CAR-T 세포가 되도록 분리 투여
B2101의 중간분석 결과
평가변수
N (%)
전체 관해율 (CR+CRi)*
52 (95)
골수 MRD-음성 CR 또는 CRi
49 (89)
* CR=Complete Remission
CRi=Complete Remission with Incomplete Blood Count Recovery
CTL019의 임상시험 요약
임상연구번호
단계
환자수(+)
시험설계
투여량
평가항목*
B2202
(Pivotal)
ELIANA
2
68
단일군 개방형표지
글로벌 다기관
단일 투여
목적: 안전성 및 유효성 평가 주(Primary): ORR
부(Secondary): MRD, DoR, BOR, EFS, OS, Safety, PRO
B2205J
(Supportive)
2
29
단일군 개방형표지
미국 다기관
단일 투여
목적: 안전성 및 유효성 평가 주: ORR
부: MRD, DoR, BOR, EFS, OS,
Safety
B2101J
(Supportive)
1/2a
55
단일군 개방형표지
미국 단일기관
분리 투여
목적: 안전성, 내약성, 생착 가능성 주: 안전성, 타당성 및 지속성 부: ORR
+ 실제로 CAR-T 세포가 주입된 환자수
* ORR, 전체 관해율(Overall Remission Rate); MRD, 미세잔존질환(Minimal Residual Disease); DoR, 관해지속기간(Duration of Remission); BOR, 최고 반응률(Best Overall Response); EFS, 무합병증 생존율(Event-free Survival); OS, 전체 생존율 (Overall Survival); PRO, 환자 보고 결과(Patient-reported Outcomes)
❍ B2202 임상시험(ClinicalTrials.gov Id: NCT02435849)
• 미국, 유럽, 캐나다, 호주, 일본 등에서 3~25세 재발 또는 불응성 B 세포 ALL 환자 총 88명이 참여한 글로벌 2상 임상시험으로, '킴리아' 시판 허가 신청을 위한 탐색연구(Pivotal Study)
B2202 임상시험 설명
명칭
Determine Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric Patients With Relapsed and Refractory B-cell ALL (ELIANA)
상세 설명
Ÿ 본 시험은 재발 또는 불응성 ALL 소아 환자에 대한 CTL019의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 단일군, 개방형표지, 다기관, 임상 2상 연 구임. 본 연구는 스크리닝, 전처리(세포 준비 및 림프구제거 화학요법), 치료 및 일차 추적, 2차 추적(해당되는 경우) 및 생존 추적으로 이루어 짐. 총 연구 지속 기간은 CTL019 세포 주입 후 5년
Ÿ (원문) This is a single arm, open-label, multi-center, phase II study to determine the efficacy and safety of CTL019 in pediatric patients with r/r B-cell ALL. The study will have the following
❍ 글로벌 임상 2상 ‘ELIANA’ (또는 B2202)를 중간 평가한 결과, 투여 환자 의 81%가 완전관해(60%) 또는 불완전한 혈액학적 복구를 동반한 완전관 해(21%)에 도달. 이들 환자의 1년 생존율은 76%였으며, 50%는 치료 12 개월 후에도 재발없이 생존했음
❍ 또한, 치료 반응을 보인 52명의 환자는 Minimal Residual Disease (MRD) 가 관찰되지 않아 재발 위험이 낮을 것으로 기대
❍ 동일한 적응증에 대한 암젠의 블린사이토(성분명 블리나투모맙, blinatumomab)가 CR 및 CRi를 포함한 객관적 반응률이 약 39%, 1년 생 존율이 약 40%인 것에 비해 CTL019의 치료 효과가 2배 가량 높은 수치 를 기록
❍ '킴리아'의 부작용으로 환자 47%에서 3 또는 4등급의 사이토카인 방출 증후군(CRS)가 발생하였으나 이로 인한 사망 사례는 없었음
❍ 상기 임상시험 결과를 토대로 Novartis 社 는 FDA에 생물의약품 허가신 청서를 제출(2017년 2월), 2017년 7월 FDA 항암제자문위원회(Oncologic Drugs Advisory Committee, ODAC)가 CTL019를 재발 및 불응성 B 세포 ALL에 대한 치료제로 승인할 것을 만장일치로 권고. 2017년 8월 FDA로 부터 시판허가
1.3.2 유효성 평가변수
❍ 소아 ALL에 대한 치료 약물의 임상적으로 적절한 평가변수는 반응 평가 변수(전체 관해율, 미세잔존질환)와 Time-to-event 평가변수(반응지속기 간, 전체 생존기간)가 있음
❍ 전체 관해율(Overall Remission Rate, ORR)
• 완전 관해(Complete Remission, CR)율과 불완전한 혈액학적 복구를 동반한 완 전 관해(Complete Remission with Incomplete Blood Count Recovery, CRi)율 의 합으로 계산
• 전체생존기간(Overall Survival, OS)의 알려진 대리평가변수
• FDA가 재발 또는 불응성 소아 ALL에 대한 신규 약물의 가속승인(Accelerated Approval)을 위한 평가변수로 사용
❍ 미세잔존질환(Minimal Residual Disease, MRD)
• 다양한 방법에 의해 검출되는 초현미경적 수준의 백혈병 세포
• 약물에 대한 반응성 및 결과와 관련된 강력한 예후인자
• 새롭게 진단되거나 재발한 ALL에서 관해 유도 요법동안에 또는 후에 재발의 위험성과 전체 생존기간을 예측
❍ 반응지속기간(Duration of Remission, DoR)
• CR 또는 CRi 준거에 따른 반응을 보인 날로부터 암의 재발 또는 암으로 인한 사망 시점까지의 기간으로, CR 또는 CRi 반응을 보인 환자만으로 평가
1.3.3 투여량 선별 과정
❍ 공식적인 용량 증량(Dose Escalation) 시험은 수행하지 않았음
❍ 투여량 선택은 B2101 임상시험(임상 1상)에 근거한 것으로 다음 3개의 내용에 근거하여 FDA로부터 제안된 용량 범위의 타당성을 인정받음
• 투여량 및 invivo 증식간의 상호관계가 비의존적
• 다양한 투여량 구간에서 관해가 관찰, 관해율이 유사, 무합병증 생존에 투여량 이 미치는 영향이 명백하지 않음
• CRS, 신경독성 및 혈구감소증에 미치는 투여량의 영향이 확인되지 않음
1.3.4 의약품 임상시험 관리기준
❍ BIMO (Bioresearch Monitoring) 조사가 CTL019 B2202 (ELIANA) 연구 수 행에 참여하였던 해외 2곳(Sainte Justine Hospital, 몬트리올 캐나다; Hospital Sant Joan de Deu, 바르셀로나 스페인)과 미국 내 4곳(The Children’s Hospital of Philadelphia, 필라델피아; University of Michigan Comprehensive Cancer Center, 앤 아버; University of Minnesota, 미니 애폴리스; Doernbecher Children’s Hospital, 포트랜드)에서 이루어졌음
• 미국 내 4곳 중 3곳에 대해 ‘Form FDA 483 (실사에 지적사항이 있을 시 업체 에 보완요구 내용을 전달하는 문서)’이 발부되었으나, 해당 지적사항이 제출한 BLA의 결과에 중요한 영향을 미치지는 않는 것으로 결론 내림
2. 기술성 평가
2.1 적응증
2.1.1 치료 불응성/재발성 B 세포 급성 림프구성 백혈병(r/r B-cell ALL)
❍ 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)은 림프구계 백혈구가 악성 세포로 변하여 골수(Bone Marrow)에서 증식하고 말초 혈 액으로 퍼지는 질병으로, 대개 골수나 말초혈액에 림프아세포 (Lymphoblast)가 20% 이상 차지하는 경우를 림프구성 백혈병으로 진단함
❍ 급성 림프구성 백혈병의 치료의 목적은 완전 관해(Complete Remission, CR), 즉 백혈병 세포를 제거하고 골수의 기능을 회복하고 혈액 세포의 수적 균형 상태를 이루는 것으로 항암화학요법(Chemotherapy)은 관해 유도 치료 및 중추신경계 예방 치료와 공고 치료 및 유지 치료 같은 관 해 후 치료로 나뉨
• 방사선 치료는 중추신경계 예방과 치료를 하기 위해 사용되고 조혈모세포이식 은 완치를 기대할 수 있는 치료법임. 급성 림프구성 백혈병에 시행되는 조혈모 세포이식은 재발의 위험성이 높은 고위험 군에서 1차 관해 시에 시행
❍ ALL은 소아기의 가장 흔한 암으로, 미국에서는 매년 신규의 ALL로 진단 받는 어린이 및 청소년(0~19세)의 수가 3,100명 이상으로 보고되고 있음 (출처: CACANCERJCLIN 2017;67(1):7-30)
❍ 동종 줄기세포이식술(Allogeneic Stem Cell Transplant, allo-SCT) 후 12 개월 내 재발했거나 항암화학요법의 마지막 치료에도 반응하지 않는 재 발(Relapsed) 또는 불응성(Refractory) ALL 소아환아를 위한 치료 옵션이 많지 않음. 최초 치료에 반응하지 않거나 최초 치료 후에 재발한 소아환 아의 약 15%는 예후가 좋지 않고, 이들 소아환아의 1/3 보다 적은 수의 환아만 5년간 생존하는 것으로 보고됨. 또한, SCT가 일부 소아에서는 생 존을 향상시키는 것으로 알려졌으나 영아에서는 사망률을 증가시킨다는 보고가 있음
❍ 소아 및 청소년 r/r B-cell ALL의 이용 가능한 치료 옵션
• 세포독성 화학요법(Cytotoxic Chemotherapy)
- 클로파라빈(Clofarabine)의 임상 2상 연구(N=61) 결과, 전체 관해율은 20% (완전 관해
+ 혈소판 복구 되지 않은 완전 관해), 관해 지속기간의 중앙값은 29주(범위 1-28), 전 체 생존기간의 중앙값은 13주(범위 1-89)로 확인됨
- 클로파라빈 단일제의 제한적 유효성 때문에 여러 소규모 임상시험에서는 클로파라빈과 시클로포스파미드(Cyclophosphamide) 및 에토포시드(Etoposide)와 병용처리 효과를 평 가하고 있음
• 표적치료
- 항-CD19/CD2 이중특이성 T 세포 결합자인 암젠의 블린사이토(성분명 블리나투모맙, Blinatumomab)의 임상 1/2 용량 탐색 연구(N=70) 결과, 32%의 환자가 최초 2회 처 리 내에 완전 관해 또는 일부 혈액학적 복구를 동반한 완전 관해에 도달하였고 완전 관해에 도달한 환자의 43.5%가 MRD 음성으로 확인됨. 전체 생존기간의 중앙값은 7.5 개월로 확인
❍ 상기와 같은 치료 양식에도 불구하고 재발 환자의 관해를 유지하는 것이 쉽지 않으며 재발 또는 불응성 환자의 예후는 나쁨. Allo-SCT가 잠재적 으로 완치 옵션이지만 그 적격성이 질병 및 환자의 특성 모두에 의존하 며 이병률 및 사망률이 높은 치료법임. 또한 allo-SCT 후에 이용 가능한 효과적인 치료책이 없는 상황임. 따라서 r/r B-cell ALL 소아 또는 청소년 환자를 위한 새로운 치료법이 요구되고 있음
2.2 킴리아 기술성 평가
2.2.1 유효성(Efficacy)
❍ '킴리아'는 특히 여러 번 재발한 ALL에도 치료 1개월 후 90%라는 관해 율은 전에 없던 기록이며 또 1년째에도 환자의 50~60%가 관해를 유지 하는 뛰어난 효과를 보임
❍ '킴리아'는 r/r B-cell ALL 소아 및 청소년 환자를 대상으로 한 3개의 임 상시험을 통해 높은 관해율(69.0~94.5%), 골수에서 MRD-음성 확인 및 관해의 지속성을 보고하여 유효성의 강력한 증거를 제시함
❍ B2202 (‘ELIANA’) 임상연구의 중간 보고
• 50명의 환자를 대상으로 '킴리아' 치료 후 3개월 추적 후 평가
• IRC (Independent Review Committee) 평가에 따른 전체 관해율(ORR) 82.0%
❍ B2202 (‘ELIANA’) 임상연구의 최종 보고
• 88명의 등록 환자 중, 최종 68명의 환자가 '킴리아'를 투여 받았으며, 이 중 63 명의 미국에서 제조된 제품을, 5명의 환자는 유럽에서 제조된 제품을 투여 받 음. 유럽에서 제조한 제품을 투여 받은 5명의 환자는 3개월 이상 추적 관찰하 지 않아 ORR 분석에 포함되지 않음
• 최종 결과는 중간보고의 결과와 일치하며 IRC에서 평가한 투여 3개월 내 ORR 은 82.5% (95% 신뢰구간 70.9-90.9)로 확인되었고 완전 관해의 최고 반응률을 보임
• 그 외 임상적 유익성이 관찰되었으며 결과는 <표 8> 참고
N/A, not applicable; NE, not estimable; NR, not reached; KM, Kaplan-Meier; FAS, full analysis set
(출처: ODAC briefing document 2017.07.12)
2.2.2 안전성(Safety)
❍ ELIANA (B2202) 임상과 미국 임상 2상 B2205J에서 '킴리아'의 단일 주입 후 최초 8주 내 전체 환자의 72.2% (70/97)가 심각한 이상반응을 나타내 는 것으로 확인되었고, 이 중 '킴리아' 주입과 관련이 있는 것으로 의심 되는 환자는 67명(69.1%)이었음. 또한, 3 또는 4등급 이상의 이상반응은 총 97명의 환자 중 80명(82.5%)에서 나타났으며 '킴리아' 주입과 관련이 있는 것으로 의심되는 환자는 총 70명(72.2%)인 것으로 확인됨
❍ 8주 후부터 주입 1년 후까지의 이상반응을 추적한 총 80명의 환자에서 는 심각한 이상반응이 전체의 23.8%(19명), 3 또는 4등급 이상의 이상반 응은 41.3%(33명)으로 확인됨
❍ 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 환자의 81.4%에서 보고되어 가장 우세 한 이상반응으로 확인되었고, 신경독성과 같은 이상반응이 보고됨. 렌티 바이러스 벡터와 관련된 이상반응은 관찰되지 않음
❍ B2202 (ELIANA) 및 B2205J 임상에서 보고된 '킴리아' 주입 후 사망은 21명
• 주입 후 30일 내 사망자 수는 4명, 이 중 2명은 질병의 악화로 사망, 나머지 2 명은 파종성 혈관 내 응고(Disseminated Intravascular Coagulation)에 의한 뇌 졸중으로 사망
• 투입 30일 후 사망자 수는 17명, 이 중 14명은 질병의 악화로 사망, 나머지 3 명은 이차 감염으로 인한 사망
❍ B2202 (ELIANA) 및 B2205J 임상에서 보고된 이상반응을 정리하면 <표 9>과 같음
<표 9> B2202 및 B2205J 임상시험의 이상반응 요약
킴리아 투여~8주 (N=97)
8주~1년 (N=80)
모든 환자 (N=97)
모든등급 n (%)
3등급 n (%)
4등급 n (%)
모든등급 n (%)
3등급 n (%)
4등급 n (%)
모든등급 n (%)
3등급 n (%)
4등급 n (%)
1회 이상 이상반응
95
(97.9)
23
(23.7)
57
(58.8)
66
(82.5)
19
(23.8)
14
(17.5)
97
(100)
22
(22.7)
60
(61.9)
비혈액학적 이상반응
CRS
79
(81.4)
19
(19.6)
24
(24.7)
0
0
0
79
(81.4)
19
(19.6)
24
(24.7)
발열
32
(33.0)
8
(8.2)
3
(3.1)
11
(13.8)
2
(2.5)
0
40
(41.2)
10
(10.3)
3
(3.1)
식욕 감퇴
32
(33.0)
19
(19.6)
1
(1.0)
6
(7.5)
0
0
38
(39.2)
19
(19.6)
1
(1.0)
구토
31
(32.0)
3
(3.1)
0
7
(8.8)
2
(2.5)
0
33
(34.0)
4
(4.1)
0
두통
29
(29.9)
2
(2.1)
0
9
(11.3)
0
0
32
(33.0)
2
(2.1)
0
저혈압
30
(30.96)
10
(10.3)
13
(13.4)
2
(2.5)
1
(1.3)
1
(1.3)
31
(32.0)
10
(10.3)
14
(14.4)
구역(오심)
26
(26.8)
5
(5.2)
0
9
(11.3)
2
(2.5)
0
31
(32.0)
7
(7.2)
0
AST 증가
30
(30.9)
11
(11.3)
7
(7.2)
3
(3.8)
2
(2.5)
0
30
(30.9)
11
(11.3)
7
(7.2)
ALT 증가
28
(28.9)
12
(12.4)
0
5
(6.3)
4
(5.0)
0
29
(29.9)
14
(14.4)
0
설사
23
(23.7)
1
(1.0)
0
8
(10.0)
1
(1.3)
0
29
(29.9)
2
(2.1)
0
저칼륨혈증
26
(26.8)
11
(11.3)
2
(2.1)
2
(2.5)
1
(1.3)
1
(1.3)
27
(27.8)
11
(11.3)
3
(3.1)
빈맥
25
(25.8)
4
(4.1)
1
(1.0)
2
(2.5)
0
0
25
(25.8)
4
(4.1)
1
(1.0)
피로
19
(19.6)
1
(1.0)
0
6
(7.5)
0
0
24
(24.7)
1
(1.0)
0
저산소증
21
(21.6)
9
(9.3)
7
(7.2)
2
(2.5)
2
(2.5)
0
23
(23.7)
11
(11.3)
7
(7.2)
저인산혈증
20
(20.6)
10
(10.3
1
(1.0)
1
(1.3)
1
(1.3)
0
21
(21.6)
11
(11.3)
1
(1.0)
기침
13
(13.4)
0
0
10
(12.5)
0
0
20
(20.6)
0
0
혈액학적 이상반응
발열성 호중구감소증
35
(36.1)
33
(34.0)
2
(2.1)
3
(3.8)
3
(3.8)
0
35
(36.1)
33
(34.0)
2
(2.1)
저감마글로불린혈증
22
(22.7)
3
(3.1)
0
13
(16.3)
1
(1.3)
0
33
(34.0)
4
(4.1)
0
빈혈
31
(32.0)
14
(14.4)
1
(1.0)
4
(5.0)
2
(2.5)
0
32
(33.0)
15
(15.5)
1
(1.0)
백혈구세포수 감소
29
(29.9)
5
(5.2)
17
(17.5)
8
(10.0)
2
(2.5)
1
(1.3)
30
(30.8)
5
(5.2)
17
(17.5)
호중구수 감소
24
(24.7)
2
(2.1)
19
(19.6)
12
(15.0)
4
(5.0)
5
(6.3)
28
(28.9)
4
(4.1)
21
(21.6)
혈소판수 감소
25
(25.8)
4
(4.1)
13
(13.4)
5
(6.3)
1
(1.3)
1
(1.3)
27
(27.8)
5
(5.2)
13
(13.4)
림프구수 감소
18
(8.6)
11
(11.3)
5
(5.2)
4
(4.0)
2
(2.5)
0
20
(20.5)
13
(13.4)
5
(5.2)
2.3 유익성-위해성 분석
❍ (참고) 현재 CAR-T 세포유전자치료제의 임상 결과는 작은 규모의 단일군 (Single-arm) 형태 및 한정된 추적 및 완료되지 않은 보고 등의 이유로 일반적인 신약에 대비하여 상대적인 임상 유효성 평가가 용이하지 않음
2.3.2 고려사항
❍ 환자의 입장에서 가장 중요한 임상적 결과는 암의 치유임: 일반적으로 관해 후 10년 이상 재발하지 않으면 치유로 정의내릴 수 있음. 2014년 보고(Leukemia 2014;28(12):2336-2343)에 따르면 암 치료 완료 후 4년간 관해인 어린이의 경우 완치로 간주될 수 있음. 따라서, 4년의 무사건 생 존율(Event Free Survival, EFS)이 이상적인 결과로 사료됨. 아직까지 CAR-T를 이용한 임상시험에서 상기와 같은 장기간의 추적 결과는 보고 되지 않음
❍ 상기와 같이 r/r B-cell ALL에 대한 '킴리아'의 세 번의 임상시험은 모두 단일군(대조군 없이 모든 피험자가 동일한 치료를 받는 시험)으로 진행 됨. r/r ALL에 대해 FDA로부터 승인을 받은 또 다른 약물(Clofarabine, Blinatumomab)의 단일군 임상시험과 비교하였을 때, '킴리아'는 이전 치 료의 평균 횟수 및 SCT율이 다른 약물에 비해 높았음
❍ 유익성 고려사항
• 림프구 제거 항암치료 후 1회 투여(n=63). ORR 82.5% (52명), CR (40명) + CRi (12명)
• 치료에 반응한 모든 환자는 MRD 음성으로 확인
• 52명 중 29명의 환자에서 Cut-off 일(2016.11.23.)까지 관해상태 유지. DOR에 대한 중앙 추적시간은 4.8 개월(범위 1.2~14.1개월)
• 전체 생존율: '킴리아' 주입 후 11명(17.5%)의 환자가 사망함. 7명의 환자는 '킴 리아' 주입 후 관해 기간 동안에 조혈모줄기세포 이식술(HSCT) 14명의 환자는 HSCT 없이 다른 항암치료 진행. CRS로 인한 사망자 없음. 전체 생존기간에 대 한 중앙 추적기간은 6.9 개월(최소 9일, 최대 17.7개월). 전체 생존기간의 중앙 값은 16.7 개월(95% CI, 16.7, NE)
❍ 위해성 고려사항
• 심각한 CRS가 49%의 환자에서 보고됨
• 심각한 CRS 관련 응고장애가 뇌졸중에 의한 환자 사망 결과를 야기함
• 일시적이나, 뇌병증, 발작과 같은 3등급 이상의 신경독성이 CRS 또는 CRS 해 결 후에 18%의 환자에서 발생
• 26% (18명)의 환자에서 심각한 감염 합병증이 보고되었고 이 중 3명의 환자가 60일 내 사망(각각 HHV6, 세균성폐렴 및 진균감염과 연관됨). 이들 감염 합병 증의 관리는 재발/불응성 ALL 환자의 포괄적인 위해성 관리의 범주에 포함됨
• 37%의 환자에서 장기간 혈구감소증이 보고됨. 장기간 호중구감소증을 보이는 환 자는 감염 합병증의 위험이 있음. 59%의 환자가 '킴리아' 투여 후 감염을 경험함
• 3명의 환자에서 관리를 요하는 3 또는 4등급의 울혈심부전증이 나타남
• '킴리아'는 유전적으로 변형된 제품이므로 렌티바이러스 벡터의 도입 (Integration), 복제 생성 또는 형질 도입된 숙주 세포의 신생물전환(Neoplastic Transformation)의 가능성이 있음
• 표적 세포 또는 정상 B 세포의 파괴에 따른 장기간 저감마글로불린혈증 발생, 정기적인 정맥수혈 감마글로브린(Intravenous Gammaglobulin)이 필요함
<표 10> 유익성-위해성 평가
결정요인
증거 및 불확실성
결론 및 이유
조건분석
• ALL은 매년 3,100건 발생하는 가장 일 반적인 소아암으로, 5년 생존율은 90%
• 1차 불응성 환자는 거의 없고, 공고 요 법 종료 시 MRD 양성인 경우 5년째 무 병생존율(DFS)은 39%임
• 재발 또는 불응성 질환의 발생률이 20% 수준
• 재발 시 치료에 반응여부는 최초 진단 시점부터의 시간 및 재발 위치에 의존
• CR2 및 CR3의 5년 DFS는 각각 27% 및 15%
• 2회 이상 재발한 또는 최초 관 해 치료에 불응한 ALL은 이전의 표준 항암치료 및 줄기세포 이 식술에 기반을 둔 구제 치료에 높은 저항성을 보임
• 재발 또는 불응성 ALL은 조혈모 줄기세포 이식술(HSCT)을 포함 하는 표준 치료에 나쁜 예후를 가지는 심각한 질환 상태임
미충족 의료수요
• 골수 외 질병 및 최초 재발을 포함하여 매년 600명의 재발/불응성 환자가 발생
• 1차 불응성 또는 2회 이상 재발한 3-23세 사이의 소아 및 청소년 ALL 환자는, 추가적인 치료
• 2회 이상의 조직 재발 환자에 대한 표
준 치료법은 지속적인 관해를 유도하지 못함
• MRD 음성 완전 반응의 부재 시, HSCT
의 유익성이 제한적임
임상적 유익성
• B2202는 '킴리아'를 이용한 재발 또는 불응성 소아 및 청소년 ALL에 대한 단 일군, 다기관, 글로벌 임상시험임
• 환자는 림프구제거 항암치료 후 1회의 '킴리아'를 주입받음
• 일차 평가변수는 ORR (CR+CRi)로, 등록 환자의 20%는 ORR 평가 시 제외됨
• 유효성 평가군(n=63) 기준, ORR은 82.5% (95% CI, 70.9-91), 완전관해율 은 63.4% (95% CI, 50.4-75.3)
• 4.8개월의 중앙 추적기간에서, 관해지속 기간의 중앙값은 결정을 내리지 못함
• 관해를 보인 환자는 모두 MRD 음성
• r/r B-cell ALL 소아 및 청소년 환자에 대한 임상적 유익성 증 거가 강력함
위해성
• '킴리아'의 위해성은 사이토카인 방출 증후군(CRS), 신경독성, 장기적인 혈구 감소증, 감염성 합병증, 심장질환, 저감 마글로불린혈증의 지속성임
• '킴리아'의 위해성이 상당하나, B2202 임상시험에서 소아 및 청 소년 ALL 환자가 얻은 임상적 유익성이 위해성보다 큼
위해성 관리
• '킴리아'와 관련된 심각한 위해성은 CRS와 신경독성임. 이는, 주의 깊은 위 치 선택 및 수행 책임자의 교육을 통해 경감시킬 수 있음
• 유전적으로 변형한 본 면역치료제에서, 렌티바이러스와 삽입된 돌연변이로 인 한 복제 가능한 바이러스의 잠재성에 근거한 2차 암의 발생 위험성 있음
• '킴리아'와 연관된 위해성을 제 품 라벨에 경고문으로 고지하고, 안전사용보장장치(ETASU)를 포 함한 REMS를 제공하며, 장기간 의 추적 연구 필요
• B2140은 1,000명의 '킴리아' 투 여 환자를 15년간 추적하는 시 판 후 조사로, 2차 암 발생 및 다른 안전성 문제를 조사
• 역학 조사관은 안전한 사용을 보 장하기 위해 작성된 REMS를 기반 으로 책임자와 작업해야 함
2.3.3 위해성-유익성 종합 및 평가
❍ '킴리아'의 위해성은 작용기전과 연관이 있음
• T 세포의 활성화 및 정상적인 B 세포 포함하는 CD19+ B 세포의 파괴
• 환자의 79%에서 발생하는 CRS는 생명을 위협하거나 치명적일 수 있음
• 저감마글로불린혈증이 몇 달 동안 지속될 수 있고, 모니터링과 중재가 필요함
❍ 상기 위해성에도 불구하고, 다수의 표준 치료에 실패한 환자 집단에서 63%의 완전 관해율은 상당한 의의를 갖고 있으며 치료 옵션이 많지 않 은 r/r B-cell ALL 소아 및 청소년 환자에 대한 치료 대안이 될 수 있을 것으로 판단
❍ r/r B-cell ALL 소아 및 청소년 환자에 대한 유익성/위해성 프로파일은 적절한 위해 경감 전략으로 관리 권고
❍ 의약품 위해관리제도(Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS): 약물 치료의 유익성이 부작용의 위해성보다 크기 때문에 위 해성의 경감 전략이 필요할 경우 FDA에서는 REMS를 요구할 수 있 음. FDA에 승인된 전문적인 라벨링을 넘어 위해 경감 전략을 활용할 수 있는 계획이 요구됨
2.4 추후 임상 계획
❍ FDA의 권고에 따라 장기 추적 연구 계획: 1,000명의 '킴리아' 투여 환자를 15년간 추적하는 시판후 조사(PMS4))로, 2차 암 발생 및 다른 안전성 문제 를 조사
❍ 펜실베니아 대학교(UPenn)와 Novartis 社 공동 연구팀은 CTL019 (항-CD19 scFv가 마우스 유래임)의 인간화 버전인 CTL119 (humanized 항-CD19 scFv)를 개발하였고, 소아 ALL 환자를 대상으로 항-PD-1 항체인 키트루다(성분명 펨브 롤리주맙, Pembrolizumab)와의 병용처리(Clinicaltrials.gov Id NCT02374333, NCT02906371) 및 CLL 환자를 대상으로 BTK (Bruton's Tyrosine Kinase) 저해제 인 임브루비카(성분명 이브루티닙, Ibrutinib)와의 병용처리(Clinicaltrials.gov Id NCT02640209) 예비연구에서 긍정적인 결과를 확인함(2017.06. 제53회 ASCO 연례회의)
행 높이 조절
4) PMS는 Post Market Surveillance의 약자로 시판후 조사
3. 성공요인 분석
3.1 성공요인
❍ 항암제의 경우, 임상의 평가변수가 생존율을 기반으로 하기 때문에 추적 관찰 기간을 포함하는 임상기간이 매우 긴 것이 특징이나, '킴리아'의 경 우 임상기간이 약 5년으로 확인
❍ 1980년대 중반부터 시작된 T 세포의 적응면역(Adoptive Immune) 치료 제 임상연구의 기반이 없었더라면 불가능했을 것으로 사료됨
• 이러한 임상 결과를 얻기까지 정부 연구비의 지원을 받아 무사히 많은 시행착 오를 거치며, 약 30년간 임상연구를 통해 어떤 환자에게 어떻게 사용해야 효 과를 기대할 수 있는지, 부작용은 어떻게 관리할 수 있는지에 관한 정보가 축 적되었음
❍ '킴리아'는 미국 FDA에서 신속 승인절차로 허가를 받을 수 있는 혁신치료제 (Breakthrough Therapy)*로 지정되면서 조기에 시장에 진출할 수 있었음
<표 11> 킴리아 신약 개발 프로그램 주요 단계
FDA 주요 단계
ALL에 대한 희귀의약품 지정
2014.01
혁신신약 지정(펜실베니아 대학교 IND)
2014.07
혁신신약 지정(Novertis 社 IND)
2016.04
생물의약품 허가신청(BLA)
2017.02
허가 승인
2017.08
EMA 주요 단계
소아 및 성인 r/r ALL에 대한 CHMP의 과학적 사전검토
2014.04
B-세포 림프모구 백혈병/림프종에 대한 희귀의약품 지정
2014.04
우선순위 의약품(PRIME) 지정
2016.06
허가 신청서 제출
2017.11
허가 승인
2018.08
• 혁신신약(Breakthrough Designation): 중대한 질병의 치료를 목적으로 초기 임 상에서 기존 치료법 대비 우월한 임상 효과를 나타낸 의약품에 대하여 우선심 사, Rolling Review 등을 통하여 개발 가속화 및 심사 단축
• PRIME (PRIority MEdicine): 개발의 핵심과정에서 유럽청(EMA)의 자문을 통해 규제 및 과학적 지원이 이루어지고, 개발 과정이 효율적으로 진행되어 허가 신 청 자료의 질을 향상시키고, 심사기간을 단축하여 환자의 조기 접근을 가능하 도록 하는 신속심사 프로그램
❍ '킴리아'는 r/r B-cell ALL 소아 및 청소년에 이용 가능한 다른 치료법과 비교하여 높은 관해율 입증
<표 12> r/r B-cell ALL 소아 및 청소년에 이용 가능한 치료제 효과 비교
Clofarabine1
Clofarabine + Etoposide + Cyclophosphamide
Blinatumomab4
Study12
Study13
환자 수
61
25
17
70
이전 치료 횟수 (3회 이상)
62%
28%
NA
7%
ORR(CR+CRi)
20%
44%
76%
39%
OS 중앙값
3 개월
2.5 개월
9 개월
7.5 개월
12개월 OS
20%
30%
33%
40%
조기 사망률 (30일 이내)
25%
20%
NA
7%
1. Jeha S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:1917-1923. 2. Hijiya N, et al. Blood. 2011;118:6043-6049.
3. Locatelli F, et al. Br J Haematol. 2009;147(3):371-378.
4. von Stackelberg J, et al. J Clin Oncol. 2016;34:4381-4389. (출처: Novartis 社 )
❍ CAR-T 세포유전자치료제는 혁신신약으로써 기존 치료법으로 실패한 전 이암, 재발암에 대한 치료 효과가 높아 현재 시급하게 해결되어야할 암 환자의 미충족 의료수요(Unmet Medical Needs) 해결 가능성이 또 하나 의 성공요인으로 분석됨
❍ 상기와 같은 사실은 CAR-T 세포유전자치료제의 임상시험 중 사망자 발 생에 대한 보고에도 임상시험을 중단시키지 않거나, 보류 조치 후 빠른 재개 허용 등의 FDA Action을 통해 확인할 수 있음
• 보통 사망사고가 발생하여 임상시험이 중단되면 그 원인 조사에 시간이 많이 소요됨. 2008년~2014년 사이에 FDA가 임상연구를 보류시킨 29개의 사례에서 는 그 중단기간의 중간값이 약 8개월로 분석됨
• Juno Therapeutics 社 의 ALL 치료제 CAR-T 후보물질 JCAR015
- 2017년 3월 개발 최종 중단 결정
- 임상 2상 시험 ‘ROCKET’ (Clinicaltrials.gov ID NCT02535364): 2016년 7월, 뇌부종 (Cerebral Edema)으로 3명의 환자가 사망하면서 미국 FDA가 임상시험 보류 통지, 이 후 임상시험이 다시 허용(보류 결정 5일 만에 재개)되었지만 같은 해 11월 2명이 뇌 부종으로 추가 사망하여 JCAR015의 개발 최종 중단
• Gilead 社(Kite Pharma 社)의 임상 2상 시험 ZUMA-1 (Clinicaltrials.gov ID NCT02348216): 임상 2상 중간 결과에 따르면 역시 2명의 사망사고가 발생하 였으나 FDA와 논의 끝에 임상 지속
❍ CAR-T 세포유전자치료제의 한계를 극복하기 위해서는 이러한 사망사례에 서의 면밀한 연구가 필요한 부분이기는 하지만 CAR-T 치료는 환자사망에 비해 환자가 받는 혜택이 더 크다는 점에서 임상이 지속된 것으로 평가됨
3.2 저해요인
❍ 환자 개인맞춤형으로 제조되는 자가 CAR-T 세포유전자치료제는 제조과 정이 복잡하고 대량생산이 불가하여 비용이 많이 소모되고 불확실성이 높아지는 단점이 있음
• 제조공정으로 인한 CAR-T 세포유전자치료제의 고비용으로 '킴리아'는 약값 만 한화 약 5억 2천만원(475,000달러)에 달하며, 부대비용까지 더할 경우 약값이 천정부지로 높아짐. 이러한 높은 치료비용이 판매 확대에 큰 제한 요소로 작용
• 이러한 단점을 보완하기 위해서 Cellectis 社 는 건강한 사람으로부터 분리한 T 세포를 유전적으로 변형시켜 대량으로 제조한 CAR-T 세포유전자치료제를 동 시에 많은 환자 치료에 사용할 수 있는 ‘Gene-edited’ Universal CAR-T 세포 유전자치료제를 개발 중
❍ 주요한 2개의 부작용으로 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrom, CRS)과 신경독성(Neurotoxicity)이 있음
• T 세포는 항원이 사라진 후에도 메모리 T 세포를 체내에 남기기 때문에, 추후 에 종양이 재발하면 다시 증식하여 종양세포를 제거하는 특징이 있음. 이는 항 암작용 시 T 세포의 유리한 장점이 될 수 있으나 지나치게 강력한 CAR-T 세 포가 활성화되면서 CRS 유발하는 잠재적인 이유가 됨
• 임상 경험을 토대로 CRS를 보이는 예후 인자를 발굴하여 부작용을 최소화하는 데 집중
• 이를 해결하기 위해 Juno Therapeutics 社 에서는 T 세포의 유전적 엔지니어링 시 ‘Suicide Switches’를 도입하여 안전성에 문제가 발생하면 스스로 분해되는 CAR-T 세포유전자치료제 등을 개발 중
❍ 항 CD19 CAR-T 세포유전자치료제는 암 세포뿐만 아니라 CD19를 발현 하고 있는 정상세포도 파괴함
❍ 항 CD19 CAR-T 세포유전자치료제에 대한 두 종류의 재발도 문제
• 환자의 20~50%가 재발하는 가운데 치료 전과 표현형은 같지만 T 세포 기능이 저하되는 CD19-양성 재발
• 백혈병 세포 위의 CD19가 소실되거나 하향 조절되며 재발되는 CD19-음성 재 발로 그 중 1/3 가량 차지하는 음성 재발에 대해선 대안적인 CAR-T 세포유전 자치료도 효과가 없고 유지도 불가능하기 때문에 특히 우려
❍ CAR-T 세포유전자치료제는 현재로선 그 효능이 고형암에서 매우 제한적
이어서 고형암에서 효능을 높이기 위한 연구개발이 활발하게 전개
• 암세포에만 특정하게 발현되는 표적 발굴을 통해 CAR-T 세포유전자치료제의 효능 향상과 부작용 감소에 관한 연구
• 암까지 CAR-T 세포유전자치료제의 이동을 향상시키는 연구
• 열악한 면역억제 환경을 형성하고 있는 종양 미세환경에서 CAR-T 세포유전자 치료제의 효능을 향상시키려는 연구들이 현재 고형암 치료를 위한 CAR-T 세 포유전자치료제의 주요한 흐름을 형성
❍ 새로운 치료법이기 때문에 작용기전, 안전성, 재발여부 등 임상 데이터가 충분히 확보되지 못한 점이 넘어야 할 관문이고 실제 처방 환경에서의 경험 부족
❍ Novartis 社 측은 FDA에 검증된 전문가만 정부가 지정한 기관에서 '킴리 아'를 사용할 수 있도록 제안하여 정부가 지정한 기관에서만 치료를 받 을 수 있음
• 의료진이 CAR-T 세포유전자치료제의 부작용인 CRS 및 신경독성 반응을 관리 할 수 있도록 교육이 필요하다는 의견을 전달
3.3 기회요인
❍ 적응증 확대: CAR-T 세포유전자치료제는 급성/만성 림프구성 백혈병 (Acute/chronic Lymphocytic Leukemia, ALL, CLL), 비호지킨 림프종 (Non-hodgkin Lymphoma), 다발성 백혈병(Multiple Myeloma), 췌장암 (Pancreatic Cancer), 신경 종양(Neuroblastoma), 급성 골수성 백혈병 (Acute Myeloid Leukemia) 등 다양한 형태의 암 치료에 활용 가능
• 기존의 화학적 항암제 보다 좋은 임상 결과를 나타내고 있으며, 치료가 안 되는 전이암 및 재발암에 대한 치료효능을 기반으로 시장이 크게 확대될 것으로 전망
• Novartis 社 의 '킴리아'의 경우, 미국국립암센터는 매년 20대 이하 암환자가 약 3,100명 발생하는 것으로 추산. '킴리아'의 치료대상이 되는 환자(초기 치료 후 반응이 없거나 재발된 환자)를 15~20% 정도로 추산되는 바, Novartis 社 가 얻 을 이득을 계산하면 미국에서만 한해 약 2.2∼3억 달러(약 2,500∼3,400억 원)가 될 것으로 추정
❍ 최근 글로벌 제약업체와 CAR-T 세포유전자치료제 기술을 보유한 업체들 과의 라이선싱, 인수합병 및 IPO 활발
• 라이선싱 거래의 대표적인 사례는 2018년 1월 Novartis 社가 Spark
Therapeutics 社 의 Luxturna를 170M$, 2018년 2월 Kite Pharma 社 (Gilead 社 ) 가 Sangamo Therapeutics 社 의 Zinc Finger Nuclease Technology Platform을 3,010M$, 2018년 2월 AbbVie 社 가 Voyager Therapeutics 社 의 알츠하이머 tau 단백질 축적에 대한 단클론 항체를 전달하는 AAV 벡터 기술을 1,069M$ 등이 있음
• 인수합병(M&A) 사례는 2017년 8월 Gilead 社 와 CAR-T 세포유전자치료제의 선두주자인 Kite Pharma 社 가 ‘예스카타’로 11,900M$ (약 13.4조원), 2018년 1 월 Celgene 社 과 Juno Therapeutics 社 가 CAR-T와 TCR 기술을 9,000M$ 등 역사적인 인수합병을 단행됨
• 2014년부터 Kite Pharma 社 , Bellicum 社 등의 CAR-T 기술보유 회사들이 1억 달러 이상의 규모로 IPO 추진
3.4 CAR-T 개발 방향
3.4.1 CAR-T 개발 사례
❍ 현재 CAR-T 세포유전자치료제를 분석한 결과, 각 기관별 처치 대상 환 자의 수는 펜실베니아 대학교(UPenn)가 25.4% (243/955)를 차지하며 가 장 많은 CAR-T 치료를 수행하고 있는 것으로 확인되었음
• CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포유전자치료제가 82.4% (824/1,000)를 차지 하고 CAR-T 세포유전자치료제의 대다수를 차지하고 있음
• 항-CD19 CAR-T 세포유전자치료제 중 자가유래(Autologous) CAR-T가 93.4% (770/824)를 차지하는 것으로 확인되었음
• 또한, CAR-T 세포유전자치료제의 표적 질병 유형은 ① ALL이 44.5% (440/989), ② NHL/HL/Leukemia가 34.6% (342/989), ③ CLL이 11.4% (113/989) 순위를 차지하는 것으로 확인됨
❍ 안전성을 향상시키고, 새로운 표적 항원에 대한 CAR-T 파이프라인이 급 격하게 증가하고 있음
<표 13> 임상 1 또는 2 단계의 CAR-T 세포유전자치료제 후보 물질
제품명
개발자(공동연구자)
표적
대상
JCAR017
Juno Therapeutics
/Celgene
CD19
B cell NHL (DLBCL)
UCART19
Cellectis/Pfizer
CD19
B cell ALL
bb2121
Bluebird bio
BCMA
다발성 골수종
LCAR-B38M
Nanjing Legend Biotech
BCMA
다발성 골수종
KITE-585
Kite Pharma
/Gilead Sciences
BCMA
다발성 골수종
AUTO2
Autolus
BCMA 및 TACI
다발성 골수종
MB-102
Mustang Bio
CD123
AML 및 BPDCN
UCART123
Cellectis
CD123
AML 및 BPDCN
CD33-targeted CAR
Ziopharm Oncology (Intrexon)
CD33
AML
BPX601
Bellicum Pharmaceuticals
PSCA
췌장암
JCAR020
Juno Therapeutics
MUC16
자궁암
CAR-EGFR/EGFRvⅢT
CARsgen Therapeutics
EGFRvⅢ
교모세포종
MB-101
Mustang Bio
IL-13Rα2
교모세포종
JCAR023
Juno Therapeutics
L1CAM
신경모세포종
CAR CLD18 T cells
CARsgen Therapeutics
Claudin-18.1
위선암/췌장암
AU105
Aurora Biopharme
HER2 및 CMV
교모세포종
* ALL, acute lymphoblastic leukaemia; AML, acute myeloid leukaemia; BPDCN, blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm; DLBCL, diffuse large B cell lymphoma; NHL, non-Hodgkin lymphoma; BCMA, B cell maturation antigen; CMV, cytomegalovirus; EGFRvIII, epidermal growth factor receptor variant III; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; IL-13Rα2, interleukin-13 receptor α2; L1CAM, neural cell adhesion molecule L1, also known as CD171; MUC16, mucin 16; PSCA, prostate stem cell antigen; TACI, transmembrane activator and CAML interactor.
(출처: NatRevDrugDiscov. 2018;17(3):161-162.)
3.4.2 주요 표적 항원
❍ CD19 항원에 대응하는 CAR-T 세포유전자치료제 개발이 2017년부터 2028년까지 가장 많음
• CD19는 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다양한 유형의 비호지킨 림 프종을 포함한 대부분의 B 세포 악성 종양에 존재하는 림프구의 세포 표면 마커
• CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포 관련 임상 연구가 56개 이상으로 진행
❍ CD20 표적 항체는 비호지킨 림프종과 류마티스 관절염에 사용되며 비 호지킨 림프종은 미국에서 7번째로 흔한 유형의 암이나 치료제가 여전 히 부족한 상황
• 비호지킨 림프종과 관련하여 혁신적인 세포 치료법 개발을 위해 다양한 기관 에서 CD20에 대한 연구를 진행하고 있으며, 셀룰라 바이오메디슨 그룹 (Cellular Biomedicine Group)은 B 세포 비호지킨 림프종 치료를 위한 CAR-T CD20 면역 종양 임상 2a상 결과* 발표
* Phase IIa Results from CAR-T CD20 Immuno-Oncology Clinical Development Program for Advanced B-cell Non-Hodgkin Lymphoma
❍ CD22 분자는 T 세포와 B 세포 사이의 상호 작용에 직접 관여하며, 모 든 B 세포 특이 CD22항원은 급성 림프구성 백혈병에서 발현
• 미국 국립암연구소의 소아 암 종양 학회*가 수행한 연구에 따르면 CD22 표적 CAR-T 세포유전자 치료가 모든 급성 림프구성 백혈병 환자에 효과적이고 안 전한 것으로 확인
* Pediatric Oncology Branch of National Cancer Institute, US
• 연구에 따르면 CD19 표적 치료보다 CD22 표적 치료의 완화율이 훨씬 높은 것으로 나타나 향후 CAR-T 세포 분야 업계에서 주목받는 분야로 떠오를 전망
❍ CD30 항원은 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma)에서 현저한 발현을 보였고 정확한 기능에 대한 규명은 부족하나 호지킨 림프종의 재발 및 난치성 치료제로 사용될 가능성이 있는 것으로 규명
• 셀룰라 바이오메디슨 그룹(Cellular Biomedicine Group)은 호지킨 림프종으로 고통받는 환자들에 대한 연구를 수행하고 있으며, 2015년 CD30 표적 CAR-T 세포 치료에 대한 연구를 수행하기 위해 중국의 PLA General Hospital과 파트 너십 체결. 현재 임상 1/2상 진행 중
❍ GD2 항원은 다양한 암 종류에 존재하며 특히 신경모세포종 치료에 응 용될 것으로 기대
• 신경모세포종은 유아에서 가장 흔한 암으로 전체 유아 암 환자의 5.3% 차지
• Bellicum 社 은 GD2 표적 항원에 대한 연구 중으로 현재 제품 개발을 위해 임 상 1상 진행 중이며, 바이오 제약사인 Autolus 社 또한 GD2를 이용해 혈액 및 고형종양을 위한 차세대 T 세포 치료요법 개발 및 상용화에 주력
❍ CD33은 급성 골수성 백혈병의 92% 이상에서 발현되므로 향후 CD33 기반 CAR-T 세포유전자치료제 개발을 통해 급성 골수성 백혈병으로 인 한 사망률을 현저히 감소시킬 것으로 기대
• 현재 중국의 PLA General Hospital은 CD33 표적 CAR-T 세포 제품 연구개발에 집중하고 있으며, 실시한 연구에 따르면 난치의 급성 골수성 백혈병 환자에게 CART-33*이 효과가 있음을 규명
* CD33 directed chimeric antigen receptor modified T cells
• 2016년 Ziopharm Oncoloy 社 가 CD33 표적 CAR-T 세포유전자치료제의 임상 1상 시험 계획을 발표했으며, 상용화 될 시 급성 골수성 백혈병 환자 대상의 CAR-T 세포유전자치료제 시장에서 상당한 비중을 차지할 것으로 예상
3.4.3 개발 방향
❍ 세포 치료법의 다차원적 도전 과제
• 추적
- 종양세포로의 면역세포 이동: 혈액암의 경우 큰 문제가 되지 않으나, 고형암의 경우 암 세포로의 T 세포 추적은 치료 효과를 위한 중요한 요소
- 방안: 면역세포의 화학적 주성 및 이동(Chemotaxis and Migration)에 대한 연구 필요
• 종양인식과 방관자 구별
- 거의 모든 T 세포 유전자치료제 실험에서 비암세포에 대한 일부 교차반응 및 사멸작 용이 확인됨. CD19의 경우 B 세포 무형성증(Aplasia)을 일으킴
- 만약, 고형암을 표적으로 한 T 세포 유전자치료제 실험에서 중요 조직의 방관자 세 포와 교차반응을 일으킨다면 생명에 위험이 될 수도 있음. 과발현되는 종양 항원의 다수가(종양에서 발현되는 수준보다는 낮지만) 많은 수의 조직에서 광범위하게 발 현되고 있음
- CAR은 ‘표면 항원’만 감지
- ‘이상적인 표적 항원의 개발’ 혹은 보다 넓은 범위의 종양 신생 항원을 인식할 수 있는 CAR를 개발한다면, 종양세포 표적화 해결이 용이할 것으로 사료됨
• 증식과 지속성
- T 세포는 생체 내에서 종양을 제거하기 위해 필요한 효과기: 표적 비율을 달성하기 위해 증식해야 함. CAR의 세포 내 부분에 보조자극 도메인을 추가하지 않으면 시험 관 또는 생체 내에서 T 세포의 증식이나 지속성 또는 임상적인 효과를 관찰하기 어 려움. 따라서 증식성과 지속성의 개선 방안이 요구됨
• 종양의 미세 환경 극복
- 고형암에는 면역을 억제하는 미세 환경이 존재: 고형암 치료를 위해서는 표적화뿐만 아니라 상기 면역활성을 억제하는 미세 환경에 대한 대처법이 요구
• 제어 기작
- T 세포는 자율적으로 움직이므로 T 세포 활성의 강도와 타이밍을 조절할 수 있는 방안의 연구가 필요
❍ 암은 복잡한 다방면의 질병이고 그 특성 또한 각기 다르므로, 표적하는 각각의 암 종류에 따라 특정한 부분이 다른 종류의 암에 비해 보다 중 요할 수 있음. 따라서, 각각의 암 유형에서 가장 중요한 인자가 무엇인 지 확인하는 것이 중요할 것으로 판단됨
❍ CAR의 표적 인식 향상 기술
• 다중항원인식
- CAR-T 세포를 활성화시키기 위해 두 개 이상의 항원을 조합하는 전략이 등장
• 보조자극도메인
- CD28: 4-1BB에 비해서 발열 시작까지의 시간 및 관해 유도 시간이 빠름
- 4-1BB: CD28에 비해 CAR-T 지속성 김
- 상기 두 보조자극도메인은 관해율에는 차이가 없음. CD28은 관해 유도도 사용되기에 좋고, 4-1BB는 최종 치료 또는 종양 재발을 예방하기 위한 면역감시에 보다 유용할 수 있음
• 다른 종류의 보조자극도메인
- CD27 (=TNFRSF7): Blood 2012;119:696-706
- OX40 (=CD134): MolecularTherapy 2013;21(12):2268-2277
- ICOS (Inducible Costimulator): Blood 2014;124:1070-80
❍ 대표적인 Next-Generation CAR-T의 개발 방향성
❍ 그 외 제품의 제조 절차가 중요한 역할을 할 것으로 예상: 촌각을 다투 는 환자의 필요에 따라 자가 CAR-T 세포유전자치료제를 지체없이 신속 하게 제조 및 유통시킬 수 있도록 대량 생산에도 확실히 효율화를 꾀할 필요가 있음. 현재의 제조 시간은 2~3주 걸리는 것으로 알려졌음
4. 시장성 분석
❍ 미국국립암센터는 매년 20대 이하 암환자가 약 3,100명 발생하는 것으로 추산. '킴리아'의 치료대상이 되는 환자(초기 치료 후 반응이 없거나 재발된 환자)를 15~20% 정도로 추산되는 바, Novartis 社 가 얻을 이득을 계산하면 미국에서만 한해 약 2.2∼3억 달러(약 2,500∼3,400억 원)가 될 것으로 추정
• 그러나, 2018년도 1분기 '킴리아'의 매출은 1,200만 달러: 애널리스트의 예상보 다 약 4배 낮은 수치
• 고가의 치료비용('킴리아' 약가 US$475,000) 및 투여대상이 제한적(‘25세 미만’ 의 환자)이라는 문제점 때문인 것으로 사료됨
❍ 전 세계 CAR-T 세포유전자치료제 시장은 2017년 7,200만 달러 규모를 형성. 2017년~2028년간 연평균성장률 53.9%로 꾸준히 성장하여 2028년에는 83억 달러 규모 전망(출처: 생명공학정책연구센터, 2019.03, 바이오인더스트리 124호)
• CAR-T 세포유전자치료제는 상용화 이후 업계에서 막대한 수익 기회를 창출하 는 게임체인저가 될 것으로 예상되며, 백혈병 환자에게도 많은 도움을 줄 것으 로 기대
• CAR-T 세포유전자치료제 시장은 글로벌 CAR-T 세포 시장 점유율의 약 50%를 차지하는 주요 3개 업체(Novartis, Gilead, Juno Therapeutics 社 )와 함께 더욱 확대될 것으로 예상되며, 제조부터 유통 및 최종 사용자인 병원에 이르기까지 가치 사슬 전반에 걸쳐 수익을 창출할 전망
❍ CAR-T 세포유전자치료제는 특히, 백혈병 환자에게 많은 도움을 줄 것으 로 기대. 미국국립보건원(NIH)에 따르면 2015년 미국의 34만명 이상 인구 가 백혈병에 시달렸으며 미국 인구의 약 1.5%가 일생동안 백혈병을 앓을 것으로 예상
❍ CD19 표적 글로벌 CAR-T 세포유전자치료제 시장은 2018년 1억 6,800 만 달러 규모를 형성. 향후 11년 간(’17~’28년) 연평균 성장률 46%로 꾸 준히 성장하여 2028년에는 46억 달러 규모로 확대될 전망
• CD19는 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 등 혈액암에서 매우 두 드러지며 현재 CD19가 발현되는 암을 표적으로 한 CAR-T 세포유전자치료제 연구가 다수 진행
<표 14> CAR-T 세포유전자치료제 표적 항원별 시장 규모 및 전망(단위: 백만 달러)
항원
2017
2018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
2025
2026
CD19
72
168.7
273.1
408.6
619.2
904.7
1271.4
1720.9
2202
2844.2
CD20
-
-
-
154.5
204.9
279.0
380.6
536
739.9
1010
GD2
-
-
-
-
-
-
-
-
101.8
120.6
CD22
-
-
-
-
-
-
177.7
222.7
283.1
374.7
CD30
-
-
-
-
-
-
-
37
130.2
166.6
CD33
-
-
-
-
-
-
-
-
103.9
119.8
HER1
-
-
-
-
-
-
-
-
83.6
96.5
HER2
-
-
-
-
-
-
-
-
70.5
80.6
Meso
-
-
-
-
-
-
-
-
67.6
79.6
EGFRvⅢ
-
-
-
-
-
-
-
-
71.5
82.4
others
-
-
-
-
-
-
-
-
53
60.7
총계
72
16.87
273.1
563.2
824.2
1183.7
1829.7
2516.7
3907.2
5035.7
❍ 전 세계적으로 CAR-T 세포유전자치료제 시장이 가장 큰 지역은 북아메 리카로 2017년 7,200만 달러 규모의 시장을 형성하며 전체 비중 차지
• 2017년 CAR-T 세포유전자치료제 시장은 북아메리카가 유일하며, 2018년부터 유럽, 아시아·태평양, 라틴아메리카 지역의 CAR-T 세포유전자치료제 시장 형성
• 북아메리카에서는 매년 약 17만 명의 인구가 백혈병, 림프종 및 골수종 진단을 받고 있으며 CAR-T 세포유전자치료제 개발로 가까운 장래에 질병으로 인한 사망률이 현저히 낮아질 것으로 예상
• 유럽의 백혈병 발생률은 전 세계 다른 지역의 백혈병 발생률보다 11.3% 높은 수준으로 2018년에는 북아메리카에 뒤이어 유럽이 가장 큰 시장 규모를 차지 할 전망
• 아시아·태평양은 2018년 북아메리카와 유럽에 이어 3번째로 큰 CAR-T 세포유 전자치료제 시장을 형성하고 있으나, 가장 빠른 성장률(2019-2028년 CAGR: 62.5%)로 향후 2028년에는 유럽 시장을 능가해 북아메리카에 이어 2번째로 큰 시장규모를 형성할 전망
<표 15> 세계 지역별 시장현황 및 전망(단위: 백만 달러)
지역
2017
2018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
2025
2026
북 아메리카
72.0
100.1
146.1
265.2
396.5
574.8
845.3
1,677.8
2,126.8
2,635.8
유럽
-
46.0
61.1
120.8
163.6
219.1
342.1
438.8
699.7
868.0
아시아 태평양
-
15.6
26.4
82.9
126.3
191.8
327.7
490.5
832.3
1,149.0
라틴 아메리카
-
7.0
10.7
33.5
49.7
73.0
125.7
1732.2
318.1
415.5
중동
-
-
23.7
51.4
75.0
107.1
164.0
218.2
317.8
403.7
아프리카
-
-
5.1
9.4
13.1
17.9
24.8
31.1
61.4
72.7
총계
72.0
168.7
273.1
563.2
824.2
1,183.7
1,829.7
2,516.7
3,907.2
5,035.7
❍ 북아메리카의 CAR-T 세포유전자치료제 시장은 CD19 항원을 이용한 CAR-T 세포 연구를 수행하는 주요 플레이어들의 상당한 R&D 투자로 인해 CAR-T 세포 제품 수요에 대한 공급이 가능할 것으로 예상
• 다양한 기업에서 CAR-T 세포 제품 개발 및 출시를 위해 대학 등 여러 기관과 의 협력이 이뤄지고 있는 상황
• Juno Therapeutics 社 , Kite Pharma 社 & Gilead 社 및 Novartis 社 외에도 MD Anderson 社 가 CAR-T 세포 기반의 차세대 기술개발을 위해 Intrexon 社 , Ziopharm 社 와 함께 파트너쉽 협력
❍ 아시아·태평양 CAR-T 세포유전자치료제 시장은 전 세계에서 가장 빠른 성장률로 성장하여 2028년에는 북아메리카에 뒤이어 2번째로 큰 시장을 점유할 것으로 기대
• 2028년까지 아시아·태평양 지역 중 일본, 중국, 호주가 CAR-T 세포유전자치료 제의 주요 수요 국가로 부상할 전망
❍ Kite Pharma 社 는 CAR-T 세포유전자치료제 관련 미래 전략적 성장 로 드맵에 아시아·태평양 지역을 포함
• Kite Pharma 社 는 CD19 항원 CAR-T 세포유전자치료제 개발을 위해 일본의 Daiichi Sankyo 社와 중국의 Fosun Pharma 社와 각각 업무협약 체결
• Kite Pharma 社는 일본의 Daiichi Sankyo 社와 일본 내 CAR-T 세포 개발 및 판권 계약을 체결했으며, 중국의 Fosun Pharma 社 와는 CAR-T 세포개발을 위 한 중국 내 조인트벤처 설립
5. 킴리아 기술 관련 특허현황
❍ '킴리아'(코드명 CTL019) 기술 관련 미국 내 등록 특허는 총 13개로 확인됨
• 등록 특허는 모출원 1건(미국등록특허 제9499629호)과 상기 모출원의 일부계 속출원(Continuation-In-Part Application, CIP) 12건으로 확인됨
• 현재 권리권자는 펜실베니아 대학교이며, 존속기간(예상)만료일은 2031년 12월 9일로 확인됨
❍ 미국등록특허 제9499629호(모출원)의 주요 내용은 CD19 항원에 결합하 는 도메인, 막투과 도메인, 4-1BB로 이루어진 보조 신호자극 영역 및 CD3 제타 신호자극 도메인으로 이루어진 CAR을 발현하는 유전적으로 변형된 유효양의 세포를 주입하여 ① CD19 항원을 표면에 가지고 있는 암 세포에 대해서 T 세포 매개 면역 반응을 자극하는 방법 ② 항암 면 역성을 제공하는 방법 ③ 종양 항원의 발현이 증가된 것과 관련된 질병 또는 질환을 가진 인간을 치료하는 방법 ④ 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL) 환자를 치료하는 방법 ⑤ 암으로 진단 받은 인간에서 유전적으로 조작된 T 세포의 지속되는 집단의 제조 방법
⑥ 암으로 진단받은 인간에서 유전적으로 조작된 T 세포 집단의 증량 방법에 관한 것으로 '킴리아'를 이용한 다양한 용도에 관한 권리범위가 포함되어 있음
• 미국등록특허 제8911993호, 제8906682호, 제9328156호, 제8916381호, 제 9102760호, 제9101584호, 제9102761호, 제9464140호 및 제9540445호(하기 표
16의 No. 2 내지 4, 6 내지 9, 11 및 13)의 경우, 상기 모출원의 권리범위(청 구항)와 카테고리만 일부 상이한 것으로 ‘약학 조성물’로 청구항을 작성하거나 또는 백혈병(Leukemia), 혈액암(Hematological Cancer), 림프종(Lymphoma) 또 는 다발성 골수종(Multiple Myeloma)으로 대상 질환을 구체화(한정)한 치료 방 법 등을 청구하여 등록받은 특허임
• 미국등록특허 제8975071호(하기 표 16의 No. 5)는 모출원의 CAR에서 보조 신 호자극 영역이 CD27로 변경된 형태의 CAR을 청구한 것으로 CD19 결합 도메 인, 막투과 도메인, CD27 보조 신호자극 영역 및 CD3 제타 신호자극 도메인으 로 이루어진 CAR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 자가 유래 T 세포를 유효 성분으로 포함하고 있는 항종양 약학 조성물을 청구한 것임, 미국등록특허 제 8975071호의 CAR 구조는 Kite Pharma 社 의 '예스카타'와 동일함
• 미국등록특허 제9481728호(하기 표 16의 No. 10)는 ‘CAR 코딩 서열을 포함하 고 있는 렌티바이러스를 포함하고 있는 세포’를 청구대상으로 하였으며, 다른 특허와 달리 T 세포로 한정하지 않은 점에서 차이가 있음
• 미국등록특허 제9518123호(하기 표 16의 No. 12)는 ‘CAR 코딩 핵산 서열을 포함하는 인간 T 세포’를 청구하고 있음
❍ '킴리아' 관련 특허의 특징은 CIP 제도를 이용하여 '킴리아'의 용도에 대 한 다양한 권리범위를 확보한 것임
• CIP 제도는 선출원(모출원)에 기초하여 그 선출원일의 이익을 받으면서 신규사 항(New Matter)을 추가하여 출원할 수 있는 것으로 미국의 CIP 제도는 선출원 의 계속 중에는 언제든지 출원이 가능한 것이 특징
❍ 또한, 현재 국제출원을 통해 24개국에 진입하였으며 한국특허청에도 현 재 심사 단계 중(한국공개특허공보 제2013-0124521호)인 것으로 확인됨
<표 16> 킴리아 관련 특허 요지 리스트
1. 미국등록특허 제9499629호
출원번호
13/992622
출원일
2011.12.09.
권리권자
UNIV PENNSYLVANIA
존속기간(예상)만료일
2031.12.09
발명의 명칭
Use of chimeric antigen receptor-modified T-cells to treat cancer
청구항 (독립항 위주)
제1항
A method for stimulating a T cell-mediated immune response to a target cell population or tissue in a human, the method comprising administering to the human an effective amount of a cell genetically modified to express a CAR wherein the CAR comprises a CD19 antigen binding domain, a transmembrane domain, a costimulatory signaling region comprising 4-1BB, and a CD3 zeta signaling domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, wherein the CD19 antigen binding domain specifically recognizes CD19 in the target cell population or tissue, wherein the cell is from a human having cancer.
제2항
A method of providing an anti-tumor immunity in a human, the method comprising administering to the human an effective amount of a cell genetically modified to express a CAR wherein the CAR comprises a CD19 antigen binding domain, a transmembrane domain, a costimulatory signaling region comprising 4-1BB, and a CD3 zeta signaling domain
comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, thereby providing
an anti-tumor immunity in the human, wherein the cell is from a human having cancer.
제3항
A method of treating a human having a disease, disorder or condition associated with an elevated expression of a tumor antigen, the method comprising administering to the human an effective amount of a cell genetically modified to express a CAR wherein the CAR comprises a CD19 antigen binding domain, a transmembrane domain, a costimulatory signaling region comprising 4-1BB, and a CD3 zeta signaling domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, thereby treating the human, wherein the cell is from a human having cancer.
제5항
A method of treating a human with chronic lymphocytic leukemia or acute lymphocytic leukemia, the method comprising administering to the human a T cell genetically engineered to express a CAR wherein the CAR comprises a CD19 antigen binding domain, a transmembrane domain, a costimulatory signaling region comprising 4-1BB, and a CD3 zeta signaling domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, wherein the T cell is from a human having cancer.
제8항
A method of generating a persisting population of genetically engineered T cells in a human diagnosed with cancer, the method comprising administering to the human a T cell genetically engineered to express a CAR wherein the CAR comprises a CD19 antigen binding domain, a transmembrane domain, a costimulatory signaling region comprising 4-1BB, and a CD3 zeta signaling domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, wherein the persisting population of genetically engineered T cells persists in the human for at least one month after administration, and wherein the T cell is from a human having cancer.
제16항
A method of expanding a population of genetically engineered T cells in a human diagnosed with cancer, the method comprising administering to the human a T cell genetically engineered to express a CAR wherein the CAR comprises a CD19 antigen binding domain, a transmembrane domain, a costimulatory signaling region comprising 4-1BB, and a CD3 zeta signaling domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, wherein the administered genetically engineered T cell produces a population of progeny T cells in the human, and wherein the T cell is from a human having cancer.
* 중국
- 공개: 108103085, 107699585, 106220739, 103492406
* 유럽 특허청 - 공개: 3305798, 3214091
- 등록: 2649086
* 일본
- 공개: 2018-029594, 2018-029595
- 등록: 6293194, 5947311
* 세르비아 - 등록: 56453
* 호주 - 등록: 2017225161, 2017203087, 2011338200
- 공개: 2017-0283775
* 미국 - 등록: 9540445, 9518123, 9499629, 9481728, 9481728,
9464140, 9328156, 9101584, 9102760, 9102761,
8975071, 8916381, 8911993, 8906682
* 유라시아 특허 기구
- 등록: 201790175, 027153
* 멕시코 - 등록: 347078
* 싱가포르 - 등록: 10201510092, 190997
* 뉴질랜드
- 등록: 612512
* 인도 - 공개: 05091/DELNP/2013
* 튀니지
- 등록: 2013000246
* 남아프리카 공화국 - 등록: 201304470
* 과테말라 - 등록: 201300150
* 도미니카 공화국
- 등록: P2013000128
* 페루 - 등록: 01782014
* 칠레
- 등록: 2013001645
* 모로코 - 등록: 34813
* 콜롬비아 - 등록: 6801633
* 한국
- 공개: 10-2013-0124521 (심사중, 18.06.11 의견대응)
* 에콰도르 - 등록: SP13012739
* 쿠바
- 등록: 20130079
* 코스타리카 - 등록: 20130269
* 아프리카 지역 공업 - 등록: 201306918 소유권 기구
* PCT - 공개: WO2012-079000
* 캐나다
- 등록: 2820681
2. 미국등록특허 제8911993호
출원번호
13/938923
출원일
2013.07.10.
권리권자
UNIV PENNSYLVANIA
존속기간(예상)만료일
2031.12.09
발명의 명칭
Compositions for treatment of cancer
❍ 후발 기업들은 상기 등록특허에 개시된 권리범위(청구항)를 침해하지 않 기 위한 주의가 필요함
• 특허는 출원 시점의 공지된 선행기술로부터 용이하게 유추할 수 없는 기술구 성의 곤란성을 가져야 하며, 기술적 구성의 차별성이 높지 않을 경우, 선행기 술보다 현저히 개선된 효과를 입증하여야 함
• 현재 CAR-T 세포유전자치료제의 핵심적인 구성은 표적 항원으로 사료되며 공 지된 표적 항원으로 치료제 개발 시, 동일 표적에 대한 선행기술 조사 보고가 필수적으로 수행되어야 함
• 특허는 우선권(Priority) 확보가 매우 중요하므로 새로운 표적 항원 또는 신규의 CAR 구성을 설계하였고, 해당 기술의 권리 확보가 중요하다 판단될 시 관련 기술 전문가와의 협의를 통해 지적재산권의 확보 방안 마련
❍ '킴리아'의 모출원인 미국등록특허 제9499629호 또한 ‘임시출원 (Provisional Application)’ 제도를 이용한 것으로 문자 그대로 정규의 출 원이 아닌 특허출원으로 정식으로 특허 명세서가 작성되지 않은 상태에 서 발명의 내용을 문서화하여 제출함으로써 출원일자를 인정받고자 이 용하는 제도임
• 임시출원으로 출원을 한 다음, 이로부터 1년 이내에 우선권 주장을 하여 정규 출원을 진행할 수 있음. 임시출원은 1년 경과 시 자동으로 포기되기 때문에 반드시 그 기간 내에 정규출원을 해야 함
6. 각 국가별 CAR-T 세포유전자치료제 규제 정책동향
6.1 미국(FDA)
❍ 미국의 의약품 공통사항은 ‘식품∙의약품∙화장품법(FD&C Act.)’을 일반적으로 적용하면서, 오염에 취약한 바이오의약품은 ‘공중보건법 PHS Act. 3510’을 적용하고, 세포∙조직유래 제품은 인간세포∙조직세포∙조직 기반 제품을 위한 규정(21 CFR 1271)을 추가로 적용
• 불필요한 규제들을 정비하고 근본적인 치료법을 탐색 지원하는 법률인 ‘The 21st Century Cures Act’(21세기법)을 제정(‘16.12)하여 기본법 역할을 수행
• 주요내용은 ① 정밀의료, 뇌연구 등 NIH 수행 주요 연구에 10년간 48억 달러 를 지원한다는 근거를 마련하였고 ② 첨단재생치료에 대한 신속한 허용 및 가 이드라인 업데이트가 필요하다고 하며 ③ 혁신적인 의료기기 및 대체 치료법 이 없는 의료기기에 대해서는 우선검토 프로그램을 추진한다는 등 특정분야에 대한 국가지원을 강화하는 한편 FDA의 승인절차(규제)들을 대폭 간소화한다는 내용을 담고 있음
❍ 미국은 기존 시판 치료제에 비해 효과 등이 현저하게 개선된 제품에 대해 개발을 지원하는 혁신신약(Breakthrough Designation, 2012년) 지정 제도를 운영하고 있음
• 혁신신약(Breakthrough Designation): 중대하거나 생명을 위협하는 질환을 대상으로 초기 임상에서 기존 치료법 대비 우월한 임상 효과를 나타낸 의약품에 대하여 환자에게 보다 신속하게 치료제에 대한 접근권 보장을 위해 우선심사, Rolling Review 등을 통하여 신속개발과 신속승인제도가 적극적으로 활용
6.2 유럽(EMA)
❍ 유럽은 약품 공통법률(Regulation No. 726/2004, 의약품 허가∙감독 및 EMW 설립에 관한 법률)에 의해 허가 및 사후관리체계를 운영하고 있 고, 의약품 공통규정과 별개로 첨단바이오의약품에 대하여 별도의 규정 (Regulation No. 1394/2007, ATMP법)을 적용
• ATMP법에서는 의약품의 신속심사를 위한 PRIME (PRIority MEdicine) 제도(‘14) 가 있으며, 이는 개발의 핵심과정에서 유럽청(EMA)의 자문을 통해 규제 및 과 학적 지원이 이루어지고, 개발 과정이 효율적으로 진행되어 허가 신청 자료의 질을 향상시키고, 심사기간을 단축하여 환자의 조기 접근을 가능하게 함
• 조건부 승인(Conditional Marketing Authorization)-Regulation(EC) No. 507/2006)은 미충족 의료수요를 충족하는 일부 의약품에 대하여 시판 후 임상 적 확증시험 이행을 조건으로 조기에 시판이 가능하게 하는 제도
• 대상은 ① 심각하게 쇠약하게 만드는 질병 또는 생명을 위협하는 질병, 긴급상황, 희귀의약품이거나 ② 포괄적인 임상자료가 제출되지는 않았으나 혜택∙위험 이 긍정적이고 포괄적인 임상자료가 제출된 가능성이 있고, 공중보건 또는 긴 급사용에서의 혜택이 위험을 증가할 때로 ③ 두 가지(①, ②)중 하나가 만족될 때 가능함
6.3 일본(PMDA)
❍ 일본은 세포∙유전자치료제를 의약품으로 분류하지 않고 첨단재생의료등 제품으로 별도 정의하고 있으며, 단일한 법률(의약품∙의료기기법) 내에 ‘의약품’과 ‘재생의료등 제품’을 각각 별도의 장으로 구분하여 적용하고 있음
• 재생의료 안전성 확보법(‘13.11 제정. ’14.11 시행)을 통해 재생의료 등의 안전성과 제공기관 및 세포배양 가공시설에 대한 기준을 제시
• 주요 내용은 ① 재생의료 등에 이용되는 재생의료 관련 기술의 안전성 확보 및 생명윤리에 대한 배려조치 ② 임상연구에 관한 재생의료 등을 기술성확보
③ 생명윤리관련 조치 ④ 특정세포가공물의 제조허가 등으로 구성
• SAKIGAKE라는 개발 선구자 패키지 전략이 있는데 이는 유효한 치료법이 없고 생명을 위협하는 질환 치료제 등의 일본 최초의 실용화를 위하여 기초 연구부터 글로벌 시장 진출까지 일괄 지원하는 제도가 있음
• 대상은 획기적인 치료방법으로 일본에서 개발되어 품목승인 신청이 계획된 것으로 비임상∙초기임상에서 기존 치료법 대비 뛰어난 유효성이 예상되는 의약품임
❍ 일본은 제품 개발 지원을 위해 개별면담, 사전면담, 대면조언으로 상담 프로그램을 나누어 운영하고 있음
• 개별면담: 사전면담을 위한 사전절차로 상담 절차 등 설명
• 사전면담: 대면조언을 위한 사전절차로 향후 상담범위 및 논의사항 정리
• 대면조언(제품개발 전반에 대한 과학적 논의)
6.4 우리나라
6.4.1 획기적인 의약품 개발 촉진법
❍ 우리나라는 기존 치료제에 비해 안전성·유효성이 현저히 개선된 의약품 개발을 촉진하여 치명적 중증질환자에게 치료기회를 확대하기 위한 “획 기적 의약품 및 공중보건 위기대응 의약품 개발촉진법”이 현재 국회 심 의 중에 있음
• 획기적 의약품과 공중보건의약품 지정 및 개발촉진
• 수시동반심사(허가 신청 전에라도 제품 개발 과정별로 결과를 제출해 심사) 도입 및 우선심사
• 조건부 허가제도(해당 의약품의 유효성을 확증할 수 있는 임상시험 자료를 정해진 기간에 제출하거나 특정한 훈련을 받은 의료인만 처방하도록 함) 근거 명확화
• 안전성 확보방안 및 환자치료 지원사업 도입
6.4.2 조건부 승인 대상 품목 확대
❍ 기존의 충족되지 못한 의학적 요구에 부응할 가능성이 있는 기술들을 위중한 상태에 있는 환자들에게 신속하게 전달할 기회를 제공하기 위한 조건부 신속허가를 제도적으로 정착하기 위한 노력이 국제적으로 이루 어지고 있음(세포치료제 조건부 허가 운영 지침, 식약처, 2016.07.29)
• 미국은 ‘Accelerated Approval’ 제도를 통해 기존의 치료요법으로는 해결되지 않는 중증질환을 대상으로 하는 치료제의 경우 대리평가변수(Surrogate Endpoint)를 이용한 연구결과로 조기승인을 하는 제도를 운영하고 있음
• 유럽은 의학적 수요가 높은 질환에 대해 제한된 자료로 허가하고 시판 후 지속적으로 보완되는 자료에 따라 허가범위를 조정하는 ‘Adaptive Pathway’ 제도 를 시범운영하고 있음
• 일본은 생명을 위협하거나 중증의 질환을 대상으로 하는 세포치료제를 포함
‘재생의료 등 제품’에 대하여 조건 기한부 허가 제도를 운영하고 있음
• 식약처는 이러한 외부 의견과 국제 동향을 반영하여 허가규정을 개정하였음. 세포치료제 조건부 허가 확대되는 대상 품목은 ‘생물학적제제 등의 품목허가·
심사 규정’에 따른 세포치료제임(세포치료제 조건부 허가 운영 지침, 식약처, 2016.07.29)
❍ 식약처는 의약품 중 항암제와 희귀의약품 및 세포치료제 중 자가연골세포치료제, 자가피부세포치료제에 추가하여 ‘생명을 위협하는 질환’ 또는 ‘중증의 비가역 질환’을 대상(‘생물학적제제 등의 품목허가 심사 규정’ 개 정 사항(‘16.07.28.)으로 조건부 허가 제도를 운영하고 있으며, 이는 탐색적 임상시험(2상 임상) 자료로 우선 허가하고 시판 후 치료적 확증 임상 시험(3상 임상) 자료를 제출토록 허가조건을 부여함(2016.07)
• ‘생명을 위협하는 질환’은 적절한 치료가 수반되지 않는 경우 사망할 가능성이 높은 질환으로 치료대안이 존재하지 않는 질환으로 정의
‘ • ‘중증의 비가역 질환’은 적절한 치료가 수반되지 않는 경우 일상생활에 필요한 기능에 비가역적인 병적 상태가 악화되는 질환 또는 상태로 정의
6.4.3 CAR-T 등 유전자치료제는 조건부 승인 대상 제외
❍ 유전자치료는 중대하거나 생명을 위협하는 질환을 대상으로 하는 맞춤형 치료제가 대부분이기 때문에 환자에게 보다 신속하게 치료제에 대한 접근 권 보장을 위해 신속개발과 신속승인제도가 적극적으로 활용되어야 함에 도 불구하고 우리나라의 유전자치료제는 품목허가를 받기 위한 식약처, ‘생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정’ 제3조의 전제 조건이 있어 조건부 승인 대상 품목에서 제외됨
• 유전자치료제는 아래의 하나에 해당하는 경우에만 품목허가가 가능함
- 유전질환, 암, 후천성면역결핍증 및 기타 생명을 위협하거나 심각한 장애를 초래하는 질환의 치료제의 경우
- 현재 이용 가능한 치료법이 없거나, 유전자치료제가 현재 이용 가능한 다른 치료법과 비교하여 안전성·유효성이 명백하게 개선된 경우
- 제1호 질환으로의 진행을 억제하는 치료제 등 기타 식품의약품안전처장이 질병예방이나 치료를 위하여 필요하다고 인정하는 경우
• 상기 조건에도 불구하고 사람 생식세포의 유전적 변형을 통하여 치료하는 등 윤리적 문제가 우려되는 유전자치료제는 허락하지 아니함
6.4.4 생명윤리법 유전자치료 연구 전제조건 명시
❍ 우리나라의 유전자치료의 연구에도 ‘생명윤리 및 안전에 관한 법률(이하생명윤리법)’ 제47조의 전제조건이 있음
• 인체 내에서 유전적 변이를 일으키는 일련의 행위에 해당하는 유전자 치료에 관한 연구는 다음 각 호의 모두에 해당하는 경우에만 할 수 있음 <개정 2015.12.29.>
- 유전질환, 암, 후천성면역결핍증, 그 밖에 생명을 위협하거나 심각한 장애를 불러일으키는 질병의 치료를 위한 연구
- 현재 이용 가능한 치료법이 없거나 유전자치료의 효과가 다른 치료법과 비교하여 현저히 우수할 것으로 예측되는 치료를 위한 연구
• 유전물질 또는 유전물질이 도입된 세포를 인체로 전달하는 일련의 행위에 해당하는 유전자치료에 관한 연구는 상기 전제조건 중 어느 하나에 해당하는 경 우에만 할 수 있음
• 유전자치료는 배아, 난자, 정자 및 태아에 대하여 시행하여서는 아니 됨
6.4.5 첨단바이오의약품법안 발의
❍ 혁신신약인 CAR-T 세포유전자치료제는 우리나라에서 전통적 합성의약품 위주의 관리체계로 구성되어 있는 약사법에 포함되어 있기 때문에, ‘약사법 및 그 하위규정에 따라 임상시험계획 승인, 품목허가, 시판 후 안전관리 등 일반의약품 관리체계를 적용받고 있음
• 현행법 체계상 CAR-T 세포유전자치료제는 그 특성을 반영하기에는 한계가 있고, CAR-T 세포유전자치료제가 조건부 품목 대상이 아닌 것뿐만 아니라 생명 윤리법에는 유전자치료 연구에 대한 전제조건, ’생물학적제제 등의 품목허가· 심사 규정’에는 유전자치료제 품목 승인에 대한 전제조건이 있어, 정춘숙 의원 (대표발의) 등은 ‘첨단바이오의약품법안’을 발의함(‘17.08)
• 첨단바이오의약품법안은 제7장, 55개조로 구성되어 있으며, 합성의약품과 성격이 다른 세포치료제, 유전자치료제 등을 정의하고 원료채취부터 시판 후 사용 단계에 이르기까지 전주기에 걸쳐 합리적이고, 체계적인 규제체계를 마련하여 안전성과 유효성이 확보된 첨단바이오의약품의 제품화를 지원하기 위한 내용 으로 구성
• 주요 내용으로는 ① 첨단바이오의약품을 정의하고 ② 허가관리체계로서의 첨단바이오의약품 제조 또는 수입에 관한 사항 등을 규정하고 있으며 ③ 안전관리사항으로 인체유래물 세포 등의 채취 및 관리에 관한 사항, 임상계획 승인에 관한 사항, 장기추적조사 및 투여 등에 관한 사항, 이들을 수행할 수 있는 규제과학센터 설립에 관한 사항이 있으며 ④ 5년마다 첨단바이오의약품정책심 의회를 거쳐 첨단바이오의약품기본계획을 수립 및 자문단 운영에 관한 사항을 규정하고 ⑤ 신속 처리대상 지정근거 마련 및 시판 후 안전관리 등을 조건으로 하는 조건부 허가를 할 수 있는 근거가 마련되어 있음
❍ ‘첨단바이오의약품법안’의 첨단바이오의약품 허가심사의 신속처리(안 제36조, 제37조)는 발병 후 수개월 내 사망이 예견되는 질병 등에 대하여 안전성∙유효 성이 현저히 개선된 첨단바이오의약품과 희귀질환 또는 생물테러 감염병의 대 유행을 예방 또는 치료하는 첨단바이오의약품을 신속처리 대상으로 지정하도 록 하고, 해당 첨단바이오의약품이 일정 요건을 충족하는 경우 맞춤형 심사, 우선 심사, 조건부 허가 등 신속처리를 하도록 하고 있음
6.5 우리나라의 주요 규제 이슈
6.5.1 첨단융∙복합 기술 발전으로 별도의 법제도화가 필요
❍ 세계적으로 생명공학기술의 급속한 발전과 맞춤의료, 유전체의학등 패러다임 변화로 첨단융복합 기술을 바탕으로 한 첨단바이오의약품 개발이 증가
• 미국, 유렵, 일본 등 선진국에서는 세포에 기초한 제품들을 과학적으로 분류하는 것이 까다롭고, 구분하기 어렵기 때문에 별도의 법률을 마련하는 등 주도권 확보를 위해 관련 인프라 정비∙확충
• 우리나라는 아직도 일반 의약품과 동일하게 약사법으로 CAR-T 치료와 같은 첨단바이오의약품을 규제하며, 획일적인 규제로 인해 유전자가위의 연구범위 제한, 체세로 유전자치료 범위 제한 등 혁신연구는 진입조차도 어려운 실정
• 규제 혁신시스템을 마련하는 차원에서 미국의 ‘21세기 치료법’과 같은 규제 개선에 대한 큰 방향을 제시하는 법률을 범부처 차원에서 제정 필요
❍ 규제방향에 대해서는 규제가 기술과 산업발전을 가로막는 걸림돌로 작용하지 않기 위해서는 우선 바이오의약품에 한해서라도 현재의 진입규 제 정책이 사후규제로의 전환이 필요
❍ 급격히 발전하는 바이오 기술에 맞게 규제도 같이 진화해야하는 상황으로 개별이슈에 대한 일회성 또는 단편적인 대응이 아니라 규제현황을 종합적으로 분석하여 묶음 단위로 개선안을 도출하는 전략이 필요
6.5.2 CAR-T 등 첨단바이오의약품 조건부 허가제도 도입 필요
❍ 우리나라의 조건부 허가제도는 항암제, 희귀의약품, 세포치료제인 경우에만 조건에 따라 가능하나 유전자치료제는 불가능함. CAR-T는 우리나 라 규정상 유전자치료제로 분류되기 때문에 현행제도로는 조건부 승인 이 어려움
• 세포치료제는 살아있는 자가, 동종, 이종 세포를 체외에서 배양·증식하거나선 별하는 등 물리적 화학적, 생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품을 말 함(‘생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정’ 제2조 제14항)
• 유전자치료제는 다음 각 목의 어느 하나를 함유한 의약품을 말함(‘생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정’ 제2조 제15항)
- 유전물질 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 유전물질
- 유전물질이 변형되거나 도입된 세포
6.5.3 생명윤리법 개정 필요
❍ 질환별 치료나 현존 치료법과의 비교 등 엄격한 조건을 충족해야만 유전자치료 연구가 허용되는 ‘생명윤리 및 안전에 관한 법률’ 제 47조 제1 항과 ‘생물학적제제 등의 품목허가∙심사 규정’ 제3조 제2항의 유전자치 료제의 품목허가 전제 요건 삭제 필요
• ① IBC의 설치를 통해 유전자치료 연구의 안전성에 관한 심의 강화하여 연구 대상자 보호 ② RAC (Recombinant DNA Advisory Committee)과 같은 자문위 원회 설치를 통하여 안전성이 검증되지 않은 새로운 기법을 사용하는 유전자 치료 연구에는 일반 공중의 의견제출 등의 참여를 요구할 수 있는 ‘생명윤리 및 안전에 관한 법률’ 개정 필요
• ‘신속개발’가 ‘신속승인제도’를 적극적으로 활용하여 환자의 유전자치료제의 접근권 보장을 강화하도록 ‘약사법’ 개정 필요
• 유전자치료제를 포함하는 생물의약품이 전통적 의약품과 원료물질, 특성, 제조 공정 등에 차이가 있어 보건위생상 특별한 주의가 필요한 점을 감안하여 ‘생 물학적제제 등의 품목허가∙심사 규정’에 규정되어 있는 “생물의약품”의 정의를 약사법에서 규정하는 전통적 의약품과 생물(바이오)의약품으로 구분하는 것이 바람직
❍ 새로운 사회적 합의 및 공론화 절차 마련이 필요
• 바이오의 복수성, 복합성 등의 특징으로 다양한 이해관계자들이 ‘각’을 세우고 대립하는 만큼, 국내에서는 ‘최초의’, ‘혁신의’ 연구조차 수행하기 쉽지 않은 상황
6.5.4 첨단바이오의약품법안 조속 승인 필요
❍ 현행의 생명윤리법 제47조, ‘생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정’ 제3 조에 의하면 유전자치료제로 분류되는 CAR-T 세포유전자치료제는 우리 나라에서 신속개발과 신속승인제도, 조건부 승인 제도 등을 활용한 승인 은 매우 어려움
❍ 규제가 기술과 산업발전을 가로막는 걸림돌로 작용하지 않기 위해서는 우선 바이오의약품에 한해서라도 현재의 진입규제 정책이 사후규제로의 전환이 필요
❍ 이에 현재 국회에 계류 중인 ‘첨단바이오의약품법안’과 생명윤리법 개정(안)이 조속히 통과되어야만 함
6.5.5 연구자주도 임상 지원 필요
❍ 연구자주도 임상은 새로운 적응증 개발은 물론 국내 제약산업의 발전과 국내 연구자들의 국제 경쟁력도 올릴 수 있는 기회지만, 우리나라의 경 우 제도적 뒷받침이 되지 않고 있음
• 지난 2015년 6월 복지부는 연구자 주도 임상시험 진행에 있어서 약제 및 검사 의 보험급여 적용에 대하여 연구자가 임상시험용 시험용 약제를 제외하고 외 부 영리기관의 경제적인 지원을 받는 경우 검사 등의 보험급여 적용이 안 된 다고 결정
• 즉, 연구자 주도 임상시험을 진행하면서 임상시험의 재료(시험약)는 무상으로 외부 제약사로부터 지원받을 수 있지만 그 외 어떠한 경제적인 지원을 받을 수 없는 상황
• 연구자 주도 임상시험의 연구책임자는 시험자의 역할 뿐 아니라 임상시험 의 뢰자의 역할을 동시에 수행해야 하나, 연구계획서 작성, 각 병원 IRB 심의 진 행 및 약제 보관과 배송, 대상자 보상 관련 보험금, 모니터링, 자료 수집과 분 석 등 GCP를 준수하면서 임상시험을 진행하기 위해서는 많은 비용이 소요
• 연구자주도 임상이라고 해도 최소한의 제반 비용이 필요한데 지원불가로 만들 어 항암제 관련 임상시험을 연구자 주도로 준비하고 있던 많은 연구자들이 임 상시험을 진행하지 못하고 있는 상황
• 2017년 초 심평원 주도 공익목적 임상연구 및 임상시험의 통상진료 비용 요양 급여 적용 방안 연구 결과 보고를 바탕으로 연구자 주도 임상시험에 대한 지 원을 개선하려는 노력이 진행되어 2018년 5월 1일부터 시행되고 있음
7. 주요 CAR-T 세포유전자치료제 기업 분석
7.1 글로벌 주요 CAR-T 세포유전자치료제 기업
7.1.1 Novartis International Ag (1996년 설립)
❍ 스위스 바젤에 본사가 위치하고 있으며, 북아메리카, 유럽, 아시아, 라틴아메리카, 아프리카, 중동 및 태평양 지역이 주요 활동 영역
• 의약품 연구개발, 제조 및 마케팅을 주로 하고 있으며, 2016년 기준 123,000명 의 직원 보유
• 2016년 순매출액은 485억 달러로 집계됐으며, 200개 이상의 임상개발 프로젝 트진행으로 R&D 지출은 90억 달러로 집계
• 미국 펜실베이니아 대학과 공동으로 CAR-T 세포유전자치료제 ‘킴리아 (Kymriah)’를 개발해 미국 FDA로부터 2017년 8월 허가 취득
- 2017년 11월 유럽 의약품감독국(EMA)에도 허가 신청서를 제출하여 2018년 8월 28일 품목허가를 득하였으며, 유럽 의약품감독국은 2016년 초 CAR-T 세포 치료법을 우선순 위의약품(PRIority MEdicine, PRIME)으로 지정한 바 있음
7.1.2 Kite Pharma, Inc. (2009년 설립)
❍ 미국 캘리포니아 주 산타 모니카에 본사가 위치하고 있으며, 미국, 유럽, 일본 및 중국 지역이 주요 활동 영역
• 암 면역 치료제를 개발하는 바이오제약사로 2016년 기준 430명의 직원을 보유하 고 있으며, 2015년 연간 매출은 1,726만 달러, R&D 비용은 7,630만 달러로 집계
• 2015년 12월 KTE-C19 (ZUMA-3)가 미국 FDA로부터 난치성 미만성 거대 B 세 포림프종(Diffuse Large B Cell Lymphoma), 원발성 종격동 B 세포 림프종 (Primary Mediastinal B Cell Lymphoma) 및 형질전환 여포성 림프종 (Transformed Follicular Lymphoma) 치료를 위한 획기적인 치료요법으로 지정 받아 2017년 10월 CAR-T 세포유전자치료제 ‘예스카타(Yescarta)’로 FDA로부 터 허가 취득
• 2017년 8월 ‘예스카타(Yescarta)’를 Gilead 社 와 11,900M$로 M&A함
• CAR-T 세포유전자치료제 관련 미래 전략적 성장 로드맵에 아시아·태평양 지 역을 포함시킴
• CD19 항원 CAR-T 세포유전자치료제 개발을 위해 일본의 Daiichi Sankyo 社와 일본 내 개발 및 판권 계약을 체결
• 중국의 Fosun Pharma와는 CAR-T 세포 개발을 위한 중국 내 조인트벤처를 설립
7.1.3 Juno Therapeutics, Inc. (2013년 설립)
❍ 미국 워싱턴 주 시애틀에 본사가 위치하고 있으며, 미국과 유럽 지역이 주요 활동영역
• 키메릭 항원 수용체와 T 세포 수용체 기술 기반의 신규 세포 면역치료제를 개발하는 바이오제약사로 2016년 기준 518명의 직원을 보유
• 2015년 연간 매출은 1,821만 달러로 주로 협업 및 라이선스 계약을 통해 수익을 창출했으며 R&D 비용은 2014년 2억 450만 달러에서 2015년 2억 510만 달러로 소폭 증가
• 2017년 3월, 기존에 개발 중이던 급성 림프구성 백혈병 치료제 CAR-T 후보물질 JCAR015 개발을 최종 중단 결정
- 2016년 7월, 2상 임상시험에서 뇌부종(cerebral edema)으로 3명의 환자가 사망하면서 미국 FDA가 임상시험 보류 통지, 이후 임상시험이 다시 허용되었지만 같은 해 11월 2명이 뇌부종으로 추가 사망하여 JCAR015의 임상 2상 시험 ROCKET Trial 중단
• 2018년 1월 보유한 CAR-T와 TCR기술을 9,000M$로 Celgene社과 M&A함
7.1.4 Celgene Corporation (1986년 설립)
❍ 미국 뉴저지 주 서밋에 본사가 위치하고 있으며, 미국, 유럽, 중동, 아프리카, 및 아시아태평양이 주요 활동 영역
• 암, 염증성 질환 치료를 위한 의약품 개발 및 제품화를 하는 바이오기업으로 2016년 기준 4,182명의 직원 보유
• 2015년 연간 매출은 93억 달러로 집계됐으며, R&D 비용은 37억 달러로 R&D 비용의 약 50%는 연구 목적을 위한 협력 체결에 이용
• Juno Therapeutics 社 의 CAR-T와 TCR 기술을 9,000M$로 M&A함
• 다발성골수종에 접목한 `BCMA CAR-T (bb2121)`와 림프종을 대상으로 한
`JCAR017 (CD19 CAR-T)`를 개발 중임
7.1.5 Cellectics, Inc. (1999년 설립)
❍ 미국 뉴욕에 본사가 위치하고 있으며 미국, 프랑스가 주요 활동 영역
• 유전자가 편집된 CAR-T 세포 기반의 면역 요법을 중점적으로 개발하는 바이오 제약사로 2016년 기준 110명의 직원을 보유
• 종양학 분야의 CAR-T 세포를 생성하기 위해 Pfizer 社 와 제휴를 맺었으며, 이 것으로 2015년 매출이 증가하여 6,050만 달러로 집계, R&D 비용은 5,620만 달러로 집계
• 유전체 편집기술 중 하나인 TALEN 기술의 지적재산권 보유업체로 유명
• 환자 자신의 T 세포가 아닌 기증된 “기성화(off-the-self)” 되어있는 T 세포를 사용함
• 주요 후보 제품으로는 급성 림프구성 백혈병과 만성 림프구성 백혈병에서 발 생하는 혈액학적 악성종양 CD19의 치료를 위한 동종 T 세포 제품인 UCART19. UCART19는 Universal T 세포를 이용한 것임
7.1.6 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. (2004년 설립)
❍ 미국 텍사스 주 휴스턴에 본사가 위치하고 있으며, 미국이 주요 활동 영역
• 혈액암, 고형 종양 및 유전성 혈액질환 치료를 위한 세포 면역요법을 개발하는 바이오제약사로 2016년 기준 72명의 직원을 보유
- 독점적인 스위치 기술인 CaspaCIDe, CIDeCAR 및 GoCAR-T를 이용해 암세포를 제거, 감소시키거나 치료세포를 활성화
• 고형암을 대상으로 `BPX-601`와 혈액암에서 `BPX-401`을 개발
7.2 국내 주요 CAR-T 세포유전자치료제 기업
❍ 우리나라는 바이로메드, 앱클론, 유틸렉스, 유영제약, 바이오큐어팜, 큐로셀, 툴젠, 녹십자셀, 녹십자랩셀, 바이넥스 등이 있음. 대부분 개발 초기 단계지만 신규 표적 적용 및 유전자 편집 기술 도입 등 새로운 시도가 이어지고 있고 향후 CAR-T의 생산과 병원과의 접근성, 부작용에 대응할 전문 인력 등을 고려하면 대형 업체와의 협력은 필수적임
7.2.1 바이로메드
❍ 바이로메드는 블루버드바이오(Bluebird Bio)에 2015년 12월 CAR-T 고형암 대상 플랫폼 ‘VM801’ 을 100만 달러, 마일스톤 최대 4,800만 달러 (500억 원)로 기술 이전한 바 있음. CAR 유전자 최적화와 벡터 생산, 유전자 전달 기술 등 보유하였으며 CAR-T 세포유전자치료제 3개 후보 물질 표적 항체를 가지고 ‘VM802’ 관련 전임상을 준비하여 2020년 1상 진입을 목표로 하고, ‘VM803’과 ‘VM804’ 2종은 최종 후보물질을 도출 중임
7.2.2 앱크론
❍ 앱클론은 기존 CAR-T의 면역원성과 내성문제 해결 위해 NEST 기술로 신규 CD19 표적 항체 개발하고 사이토카인 증후군 방지 위해 체내 CAR-T의 활성도를 조절할 수 있는 Switchable CAR-T 기술을 접목함. 후보물질 ‘AT101’에 매개체를 추가해 T 세포의 암세포 공격 정확성을 높이는 방법을 연구하고 있음. Mouse 유래 항체절편을 사용하는 기존 CAR-T와 차별화된 B 세포 표적 항체를 활용해 면역원성 문제도 개선 예정
7.2.3 유틸렉스
❍ 유틸렉스는 기존 출시된 CAR-T보다 부작용을 개선한 치료제 개발 중. CAR-T 후보물질은 암세포에서만 발현되는 HLA-DR 항원을 표적으로 작 용함. 정상세포에서도 발현되는 CD19를 표적으로 한 기존 치료제와 달
리 암세포만 선택적으로 공격, 정상세포 손상을 최소화하며 CAR 발현량을 자가 조절하도록 설계돼 과발현으로 인한 부작용이 적음. HLA-DR 발현이 높은 결장암, 직장암, 폐암, 수막종, 흑색종 등 고형암 치료제로 개발될 가능성 존재
7.2.4 유영제약
❍ 유영제약은 교모세포종 항원에 특이적으로 결합하는 CAR-T 후보물질 ‘YYB-103’을 개발 중이며 고형암 조직에선 치료제가 잘 전달되지 않는 기존 CAR-T의 단점을 개선하는 연구 중
7.2.5 바이오큐어팜
❍ 바이어오큐어팜은 파로스백신으로부터 CAR-T 세포기술을 기술이전하고 공동연구협약을 체결하여 한국 최초로 CAR-T 세포유전자치료제 시료생 산과 임상시험을 준비하고 있음. 파로스백신은 이미 최적화된 CAR-T 유전자 제조 기술, 바이러스 벡터 생산 및 제조 기술 확보 및 유전자 전달과 세포 증식 기술과 세포처리 시설을 확보한 기업임. 바이오큐어 팜은 한국 기업 최초로 캐나다 증시에 상장
7.2.6 큐로셀
❍ 큐로셀은 기존의 CAR-T 세포유전자치료제에서 암세포가 면역세포로부터 자신을 보호하는 면역 회피 기작을 차단하여 적은 부작용과 우수한 항암효과를 통해 차별화한 CAR-T 개발 중
7.2.7 툴젠
❍ 툴젠은 크리스퍼/캐스9 (CRISPR/Cas9) 유전자가위로 T 세포 기능을 저해하는 DGK (Diacylglycerol Kinase, T 세포의 기능을 저해하는 유전자) 유전자를 제거, CAR-T의 암세포 공격력, 사멸 능력을 상승하고 사이토 카인 분비를 향상시키는 연구 중
7.2.8 녹십자셀
❍ 녹십자셀은 T 세포 기반 1세대 면역치료제인 ‘이뮨셀-LC’ 기술력을 바탕으로 CAR-T를 독자 개발 중. 올해 하반기 CAR-T에 대한 동물실험 진 입하는 것이 목표
7.2.9 바이넥스
❍ 바이넥스는 2018년 3월 CAR-T 세포유전자치료제를 개발하는 미국 페프로민 바이오(City of Hope 출신 Larry Kwak 설립)와 상호 지분 투자(천만 달러, 10.3%)를 진행하며, 이번 상호 지분 투자를 계기로 CAR-T 세포유 전자치료제 자체 파이프라인 확보. 중국을 포함한 아시아 세포치료제 시 장에 진출할 계획
7.2.10 녹십자랩셀
❍ 녹십자랩셀은 Oxford Biomedica와 건강한 사람의 혈액으로부터 획득한 자연살해세포(Natural Killer Cell, NK)를 대량 배양하는 방식의 CAR-NK 세포유전자치료제 'MG4101'을 개발 중임
8. 총평
8.1 킴리아의 현황
❍ '킴리아'는 소아를 포함한 25세 이하 CD19 양성 재발 또는 불응성 B 세포성 급성 림프구성 백혈병에 대해 FDA가 우선심사(신속심사) 대상으 로, ELIANA 임상 결과에 근거하여 생물학적 제제 허가신청(Biologics License Application, BLA)을 받은 지 6개월이 되지 않는 시간 내에 승 인 허용
• 그러나, 사이토카인 방출 증후군과 신경독성 등 안전성 문제로 미 FDA는 장기 안전성 및 이차성 암을 평가하기 위해 시판후조사(Post Market Surveillance, PMS)를 요구함
• '킴리아'는 사이토카인 방출 증후군 및 신경독성과 같은 부작용이 보고되고 있 으나 치료제의 임상 유익성이 높이 평가됨. 특히, 치료 대안이 없는 재발 또는 불응성 ALL 소아 및 청소년 환자에서 높은 관해율을 보임
• 2018년 상반기 미국에서의 '킴리아' 매출은 생산이슈로 인하여 기대보다 저조 한 2,800만 달러를 기록하였음
❍ 유럽위원회에서 2018년 8월 27일 판매허가(소아를 포함한 25세 이하 CD19 양성 재발 또는 불응성 B 세포성 급성 림프구성 백혈병; 및 재발 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종)를 받아 유럽연합(EU), 노르웨 이, 아이슬란드, 리히텐슈타인의 28개국에서 사용할 수 있게 됨
• 출시 가격에 대한 부분은 아직 구체적으로 발표되진 않았으나 2020년 초부터 스위스를 비롯한 프랑스(Cell for Cure), 독일(Frauenhofer Institute) 미국 등의 생산시설에서 제조 가능할 것으로 전망됨
❍ 일본에서 지난 2018년 4월 25일 세포치료제로 승인받았으며 신청된 적응증은 소아를 포함한 25세 이하 CD19 양성 재발 또는 불응성 B 세포 성 급성 림프구성 백혈병 및 재발 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림 프종임
❍ '킴리아'의 경우, 임상 유효성 결과를 토대로 미국 및 유럽의 신속심사 제도를 활용하여 시장에 조속하게 진입할 수 있었음
8.2 첨단바이오의약품 시장전략 차별화의 필요성
❍ '킴리아'는 유전자치료제와 세포치료제의 개념이 혼합된 최첨단 세포유전자치료제로 현 면역항암제 분야의 기술의 정점으로 판단됨
• 현재, CAR-T 세포유전자치료제 관련 파이프라인이 급속히 증가하고 있으며 안 전성을 향상시키고 새로운 표적 항원에 대한 치료제 연구가 증가하고 있음
• 치료제 자체가 시장성을 갖기 위한 전략이 요구되며, 특히 암세포에만 특정하 게 발현되는 표적 발굴을 통해 CAR-T 세포유전자치료제의 효능 향상과 부작 용 감소에 관한 연구, 암까지 CAR-T 새포유전자치료제의 이동을 향상시키는 연구, 열악한 면역억제 환경을 형성하고 있는 종양 미세환경에서 CAR-T 세포 유전자치료제의 효능을 향상시키려는 연구들이 현재 CAR-T 세포유전자치료제 의 주요한 흐름을 형성
• 항암면역 세포치료제로는 수지상세포 치료제, T 세포치료제, NK 세포치료제, B 세포치료제가 있으며, 항암면역 유전자 또는 세포치료제 기술은 상대적으로 최 신의 기술로 국내외의 기술 격차가 크지 않은 분야이나 우리나라는 CAR-T 기 술은 최근에야 연구가 시작되어 선도기업 또는 기관과의 기술성 차이가 있음
8.3 우리나라의 첨단바이오의약품 발전방안
❍ 우리나라의 경우, 국가 R&D로 지원되는 프로그램들은 기초연구 단계에서 우수하고 창의적인 아이디어가 발굴되기는 하나, 비임상/임상 단계 의 지원 프로그램은 획일적인 개발 절차(비임상을 마치면 곧바로 임상 1상에 진입하여야 하고, 임상 1상을 마치면 약 2년간에 걸쳐 임상 2상 을 수행하고, 차상위 임상 IND 승인을 받아야 함)를 따르고 있음. 따라 서 임상 과정 중에 이전 단계로 돌아갈 수 없고 탐색적인 임상 수행도 불가함
• 우리나라 정부 연구비는 임상연구에 한하여 개발이 전제되는 상업화 임상 (Sponsor Initiated Trial, SIT)만이 허용되었고, 순수 연구 목적의 임상연구는 연구비 지원을 받을 수 없었음. 최초 줄기세포 프로그램을 위한 연구자 임상 이 가능해지기는 하였으나 줄기세포를 제외한 다양한 첨단 기술에 대한 “연구 목적 임상”에 기회가 제공되어야 함. 임상 근거가 부족한 첨단의약품 개발에는 기업의 참여를 기대하기 어려움 및 위험이 큼
❍ 국회에 계류 중인 ‘첨단바이오의약품법안’과 생명윤리법 개전(안)이 조속히 통과되어야만 함
• 우리나라의 조건부 허가제도는 항암제, 희귀의약품, 세포치료제인 경우에만 조 건에 따라 가능하나 유전자치료제는 불가능함. CAR-T는 우리나라 규정상 유전 자치료제로 분류되기 때문에 현행제도로는 조건부 승인이 어려움
• 현행의 생명윤리법 제47조, ‘생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정’ 제3조에 의하면 유전자치료제로 분류되는 CAR-T 세포유전자치료제는 우리나라에서 신 속개발과 신속승인제도를 활용한 승인은 매우 어려움
• 질환별 치료나 현존 치료법과의 비교 등 엄격한 조건을 충족해야만 유전자치 료 연구가 허용되는 ‘생명윤리 및 안전에 관한 법률’ 제47조 제1항과 ‘생물학 적제제 등의 품목허가∙심사 규정’ 제3조 제2항의 유전자치료제의 품목허가 전 제 요건 삭제 필요
• ‘신속개발’과 ‘신속승인제도’를 적극적으로 활용하여 환자의 유전자치료제의 접 근권 보장을 강화하도록 ‘약사법’ 개정 필요
❍ 규제방향에 대해서는 규제가 기술과 산업발전을 가로막는 걸림돌로 작용하지 않기 위해서는 우선 바이오의약품에 한해서라도 현재의 진입규 제 정책이 사후규제로의 전환이 필요
• 급격히 발전하는 바이오 기술에 맞게 규제도 같이 진화해야하는 상황으로 개 별이슈에 대한 일회성 또는 단편적인 대응이 아니라 규제현황을 종합적으로 분석하여 묶음 단위로 개선안을 도출하는 전략이 필요
❍ 항암면역 유전자 또는 세포치료제 기술은 상대적으로 최신의 기술로 우리나라의 기술과 자본 수준으로도 도전해 볼 만한 분야
• 항암면역 세포치료제로는 수지상세포 치료제, T 세포치료제, NK 세포치료제, B 세포치료제가 있음
• 우리나라는 CAR-T 기술이 최근에야 연구가 시작되어 선도 연구기관가 기술력 차이가 있음
• 우리나라는 NK 세포와 B 세포를 이용하는 항암면역연구가 주로 연구되었으므 로 해당 분야의 기술력 강화 및 차별성 부여에 역량 집중이 요구됨
• 우리나라는 바이로메드, 앱클론, 유틸렉스, 유영제약, 바이오큐어팜, 큐로셀, 툴 젠, 녹십자셀, 녹십자랩셀, 바이넥스 등이 있음. 대부분 개발 초기단계지만 신 규 타깃 적용 및 유전자 편집 기술 도입 등 새로운 시도가 이어지고 있고 향 후 CAR-T의 생산과 병원과의 접근성, 부작용에 대응할 전문인력 등을 고려하 면 대형 업체와의 협력은 필수적임
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